制藥工業(yè)所用凍干技術(shù)的現(xiàn)狀及發(fā)展趨勢
1引言
近幾年來，真空冷凍干燥（簡稱凍干）技術(shù)的發(fā)展非常迅速，國內(nèi)尤為突出。回溯到15年前，國內(nèi)制藥用凍干機(jī)主要以上海醫(yī)分、上海鴻寶醫(yī)械、浙江真空等廠家為主。經(jīng)過近10年的市場競爭和優(yōu)化組合已形成近12家制造商，如北京天利、北京中天速原、上海東富龍、上海華東泰事達(dá)、北京航天620所、上海浦東凍干、上海遠(yuǎn)東、上海醫(yī)分、上海玉成、中牧南京藥機(jī)和江陰凍干等廠家。凍干產(chǎn)品由zui初的血制品、疫苗、生物制品到化學(xué)藥品，再發(fā)展到中草藥、保鍵品及納米金屬粉末的制備、文物保存等方面的應(yīng)用。而生產(chǎn)凍干制品的廠家由初期衛(wèi)生部直屬6大生物制品研究所、省市級(jí)或一些地區(qū)性生物制藥廠和獸藥用生物制品廠，發(fā)展到現(xiàn)在的近百家與凍干相關(guān)的生產(chǎn)企業(yè)，甚至目前還在不斷地重組和發(fā)展。此外，凍干基礎(chǔ)理論研究也從80年初興旺起來，中國制冷學(xué)會(huì)的第6專業(yè)委員會(huì)每4年舉辦一次全國性的冷凍干燥學(xué)術(shù)交流會(huì)；干燥學(xué)會(huì)，每兩年召開一次學(xué)術(shù)交流會(huì)；中國真空、中國干燥、食品、醫(yī)藥生物等方面的有關(guān)會(huì)議，都有凍干方面的文章發(fā)表。還有多所高等院校和科研所（如上海理工、上海交大、華中科技、華南理工、東大、上海水產(chǎn)、合肥工大、青島海洋、川大等）在研究凍干過程的傳熱傳質(zhì)和制品凍干工藝，出版了5本專著，許多碩士和博士研究生，撰寫了不少有關(guān)凍干方面的論文?？梢钥隙ǖ恼f，凍干設(shè)備、工藝和理論研究已經(jīng)取得了可喜的成果，但也存在著不足之處。本文試通過分析制藥工業(yè)所用真空冷凍干燥設(shè)備、工藝和理論研究的現(xiàn)狀，找出其存在的問題，預(yù)測今后的發(fā)展趨勢。
2國內(nèi)凍干設(shè)備的現(xiàn)狀及發(fā)展可能性
醫(yī)藥用凍干機(jī)其技術(shù)性能已經(jīng)基本成熟，國內(nèi)也制定了JB20032－2004行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，不過該標(biāo)準(zhǔn)制定內(nèi)容與目前凍干機(jī)的技術(shù)水平相比差距太大，而且技術(shù)含量太低，其標(biāo)準(zhǔn)不能代表當(dāng)今中國藥用凍干機(jī)的*水平。北京天利、北京中天速原、上海東富龍、上海遠(yuǎn)東、上海玉成干燥、中牧南京藥機(jī)等廠家生產(chǎn)的醫(yī)藥用凍干機(jī)，在國內(nèi)應(yīng)用已能替代進(jìn)口的同類產(chǎn)品，其自動(dòng)凍干過程、自動(dòng)壓塞、自動(dòng)在位清洗和消毒滅菌等功能齊全，同時(shí)制造質(zhì)量、自動(dòng)化程度等方面較好，上述公司均通過ISO9001質(zhì)量體系認(rèn)證，其中北京天利已獲得歐洲產(chǎn)品CE認(rèn)證。國內(nèi)凍干機(jī)在制造上，只是殘余水分在線測量系統(tǒng)和個(gè)別電器元件、制冷壓縮機(jī)與配件、真空泵、壓力真空閥門等等尚需進(jìn)口，這不是冷凍干燥行業(yè)自己所能解決的問題。
國內(nèi)醫(yī)藥用凍干機(jī)還存在著許多不足，個(gè)別廠家仍然處于僅僅仿制如英國BOC EDWARDS和美國STERAS Finn-Aqua等公司的結(jié)構(gòu)，有的根本沒有吃透國外同行設(shè)計(jì)與制造的原理、精華。除此之外，國產(chǎn)凍干機(jī)由于生產(chǎn)廠家不同，綜合技術(shù)素質(zhì)不同、設(shè)計(jì)結(jié)構(gòu)和制造工藝也不同，沒有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。
2.1國產(chǎn)凍干機(jī)的現(xiàn)狀及所存在的問題
2.1.1擱板溫度不均勻問題
部分廠家產(chǎn)品的擱板溫度不均勻，造成凍干產(chǎn)品含水率不均勻，產(chǎn)品殘余含水量的合格率受影響。造成溫度不均勻的原因可能：
2.1.1.1擱板溫度的測定與控制以熱媒體進(jìn)（出）口處為主參數(shù)，而且實(shí)際擱板表面溫度均勻性、擱板與擱板之間的溫度差是否真正達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)要求仍是一個(gè)需探討的課題？溫度的均勻性需要進(jìn)行滿足相應(yīng)工藝要求的驗(yàn)證。所以，經(jīng)常有一些用戶反映的凍干小瓶內(nèi)殘余含水量不一致，有的相差很大，沒有達(dá)到產(chǎn)品設(shè)計(jì)殘余含水量標(biāo)準(zhǔn)，這里當(dāng)然還有其它方面因素。
2.1.1.2擱板結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)是否符合熱傳導(dǎo)特性？在制造上，擱板表面的平整度如從整體平板表面上進(jìn)行直尺測量似乎在設(shè)計(jì)要求內(nèi)，實(shí)際上在局部部位會(huì)存在著不理想之處，如擱板表面塞焊點(diǎn)位置打磨后有“凹痕”和另一面內(nèi)部折流條間斷焊所產(chǎn)生的熱脹冷縮后外平面形成“凹痕”，這種加工工藝直接影響擱板至制品/托盤的熱傳導(dǎo)性能?，F(xiàn)在國內(nèi)有些廠家的擱板結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)表面無塞焊點(diǎn)、且由新工藝處理，表面經(jīng)特殊工藝處理后非常平整，無需進(jìn)行機(jī)械切削所帶來的熱應(yīng)力所致變形，這是值得國內(nèi)一些廠家借助與啟發(fā)。
2.1.1. 3加熱（冷）媒體傳熱特性、或者流程設(shè)計(jì)有些欠缺，熱媒體總管至每塊擱板的流量均勻性是否基本一致也是一門值得研究的課題。熱媒總管分配設(shè)計(jì)可以參照板式熱交換器流量分配方式，或把多根軟管較集中在一起。
2.1.1.4受干燥箱體壁面溫度或托盤壁面溫度的輻射熱和傳導(dǎo)熱影響，導(dǎo)致擱板上溫度場成上凹拋物線，即擱板周邊制品升華速率約是中間部分的2倍左右，這是國內(nèi)凍干機(jī)制造商所存在的缺陷。國外一家日本公司采用“壁面溫度控制技術(shù)”基本上解決這一問題，這一技術(shù)就是箱體與擱板組件之間加一可進(jìn)行制冷或加熱的換熱管，其溫度變化跟蹤于擱板溫度即兩者溫度保持一致，使制品凍干質(zhì)量再現(xiàn)性（即重復(fù)性）一致，避免箱體壁面溫度對(duì)擱板溫度輻射熱的影響，但設(shè)備成本大大增加。
2.1.1.5有的用戶凍干小瓶沒有用可抽屜式托盤框、或散裝溶液時(shí)托盤。這種托盤是由不銹鋼材料制作的，在凍干時(shí)長時(shí)間地受熱脹冷縮而發(fā)生熱變形?，F(xiàn)在國外已開始應(yīng)用無菌薄膜成形的托盤例子。
2.1.2水汽凝結(jié)器內(nèi)冷凝管組件設(shè)計(jì)結(jié)構(gòu)的問題
一些廠家水汽凝結(jié)器內(nèi)冷凝管組件設(shè)計(jì)結(jié)構(gòu)（無論是立式多組同心盤管、還是臥式水平蛇管布置）均遲后于上一些公司的水平。主要體現(xiàn)在：在盤管表面冰霜不均勻、冷凝面積沒有100%利用，導(dǎo)致干燥箱內(nèi)真空度比冷凝管冰霜均勻性較好時(shí)差。這種冷凝器結(jié)構(gòu)對(duì)于水分含量較少的小瓶凍干影響不大，對(duì)含水量較多的托盤散裝溶液凍干時(shí)由于冷凝器冰霜不均勻（即入口處明顯大于出口處的冰霜厚度），致使升華過程時(shí)間延長。
國內(nèi)有幾家公司仿美國STERAS Finn-Aqua公司（前德國LEYBOLD凍干部）的內(nèi)置隔離閥（也稱蘑菇閥/推進(jìn)閥）冷凝器結(jié)構(gòu)，這種結(jié)構(gòu)從外形看確實(shí)是對(duì)一些用戶具有很大的吸引力，由于沒有吃透國外公司設(shè)計(jì)的內(nèi)涵，導(dǎo)致冷凝器結(jié)構(gòu)中看不中用，其原因：
（1）水蒸汽運(yùn)行時(shí)隔離閥具有阻擋作用，部分水蒸汽再次返彈至干燥箱內(nèi)；
（2）靠近隔離閥背面冰霜少（幾乎沒有），冷凝面積利用率大大降低，不如多增加一些冷凝面積來得可靠；
（3）這種結(jié)構(gòu)導(dǎo)致真空泵的抽氣口位置很難達(dá)到比較的合理性；
（4）內(nèi)置隔離閥閥座焊接沒有進(jìn)行加工和熱處理，設(shè)備新的時(shí)候真空密閉性可以，設(shè)備運(yùn)行一段時(shí)間后
焊接熱應(yīng)力的釋放和系統(tǒng)材料承受熱脹冷縮因素導(dǎo)致密封性能越來越差。
外置隔離閥（一般用蝶閥）有2種結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)為凍干機(jī)廠家推薦：（1）臥式冷凝器內(nèi)部有多組水平蛇形管結(jié)構(gòu)，氟利昂工質(zhì)由分液器均勻分配和上進(jìn)上出方式，蝶閥入口位置設(shè)置在臥式筒體中下部，抽氣口位于筒體zui后適當(dāng)部位，使其符合水蒸汽運(yùn)行特點(diǎn)、且阻力為zui?。? （2）立式冷凝器內(nèi)部為多組同心盤管，同樣氟利昂工質(zhì)也是由分液器均勻分配和上進(jìn)下出方式，蝶閥入口位置設(shè)置在立式筒體中側(cè)部，抽氣口位于筒體底部，除霜水容易排盡。
2.1.3冷凝器的除霜方式
目前大多數(shù)廠家采用50℃～60℃注射用水或純水進(jìn)行熱水噴淋+淹沒，這種方法對(duì)于小型3m2以下凍干機(jī)問題并不突出。但對(duì)于工業(yè)型凍干機(jī)每批凍干后進(jìn)行熱水除霜其注射用水或純水耗量是非常大的，如對(duì)一臺(tái)5m2凍干機(jī)一年耗去WFI或PW約170t（300天計(jì)）。
如果設(shè)備本身是壓力容器的話，那么采用100℃～105℃純蒸汽除霜是一個(gè)非常理想的辦法，對(duì)一臺(tái)5m2凍干機(jī)來說，其耗蒸汽量約30kg/h。如果設(shè)備不具備壓力容器資格，那么采用真空除霜方法也是一個(gè)不錯(cuò)的除霜方法，同樣對(duì)于一臺(tái)5m2凍干機(jī)利用PW或WFI約15kg/B。
2.1.4凍干系統(tǒng)真空控制技術(shù)理念
國內(nèi)大多數(shù)凍干機(jī)廠家采用80年代初國外同行提出的通過有限空氣的泄漏來改善凍干系統(tǒng)凍結(jié)制品對(duì)流換熱所獲得的熱量，稱為有限空氣/N2泄漏法或稱校正漏孔法。這種方法在90年代初遭到歐美等國FDA的責(zé)疑，基于從無菌性、安全性角度出發(fā)是不恰當(dāng)?shù)?。這種方法不能用于一次干燥期間，只能用于二次干燥中后期。其原因：
2.1.4.1現(xiàn)在凍干機(jī)的真空測量系統(tǒng)多以皮啦尼規(guī)（或稱電阻真空規(guī)）為測量手段。這種真空規(guī)是一種相對(duì)真空計(jì)，出廠時(shí)校正以空氣為標(biāo)定，而實(shí)際上凍干機(jī)測量在前半小時(shí)內(nèi)以空氣為主，而在以后大多數(shù)時(shí)間內(nèi)測量的以飽和水蒸汽壓為主和極少量的空氣分壓的全壓過程。如果通過有限空氣的泄漏，雖然凍干系統(tǒng)凍結(jié)制品容易獲得熱量，但使真空計(jì)的測量帶來30-50%的誤差，所以不能確保同樣產(chǎn)品批與批間的真空測量的再現(xiàn)性一致。
2.1.4.2如果在二次干燥期間為了使凍結(jié)制品具有比較穩(wěn)定的升華速率，可以說是一種非常好的調(diào)節(jié)真空度的方法，但是不能應(yīng)用于一次干燥階段。由于空氣比重較水蒸汽大，空氣在真空中運(yùn)行速度明顯滯后于水蒸汽在真空中運(yùn)行速度，使得水蒸汽運(yùn)行過程中受到空氣阻礙，水汽凝結(jié)器入口處冰霜厚度明顯大于出口即形成倒錐形態(tài)，反而使系統(tǒng)真空變差，制品升華速率降下來，凍干時(shí)間延長。嚴(yán)重的話使水汽凝結(jié)器入口處冷凝管發(fā)生冰堵，導(dǎo)致凍干過程中斷和制品報(bào)廢，這種冰堵現(xiàn)象在散裝溶液凍干中是非常明顯的。
2.1.4.3無菌工作區(qū)域雖是100級(jí)，但它是相對(duì)無菌級(jí)別。無菌區(qū)域仍有可能低于0.2μ顆粒、灰塵等由有限泄漏閥進(jìn)入凍干系統(tǒng)內(nèi)，藥品被污染可能性仍存在。
2.1.4.4空氣（或氮?dú)猓?dǎo)入時(shí)，發(fā)生了突發(fā)停電事故，立即造成真空惡化。
2.1.5制冷系統(tǒng)中制冷壓縮機(jī)
制冷系統(tǒng)中制冷壓縮機(jī)是凍干機(jī)的心臟部件，由于種種因素導(dǎo)致壓縮機(jī)故障率仍然相當(dāng)多，其原因：
2.1.5.1多數(shù)公司采用以R22為制冷劑的一次節(jié)流中間不*冷卻方式的制冷系統(tǒng)，R22熱力特性不如R502或R404A/R507（R502不符合《蒙特利爾議定書》規(guī)定的環(huán)保要求，已被陶汰）。而壓縮機(jī)供應(yīng)商樣本資料中均標(biāo)注蒸發(fā)溫度-50℃作為R22雙級(jí)壓縮機(jī)安全應(yīng)用范圍，但從目前的絕大多數(shù)凍干品凍結(jié)點(diǎn)或共晶點(diǎn)均為－30℃左右來講，使用R22雙級(jí)壓縮機(jī)已足夠。當(dāng)二次干燥過程中，冷凝器有一個(gè)輕負(fù)荷至零負(fù)荷的過程，冷凝器溫度繼續(xù)下降至-65℃以下，當(dāng)壓縮機(jī)長時(shí)間處于低于-65℃以下時(shí)（有的公司樣本標(biāo)注-80℃），會(huì)引起下列現(xiàn)象：
（1）系統(tǒng)制冷機(jī)排溫高、油潤滑條件惡劣，甚至使?jié)櫥吞蓟l(fā)壓縮機(jī)故障；
（2）壓縮機(jī)制冷效率大幅度下降，功耗大大增加，容易使電機(jī)發(fā)熱，導(dǎo)致燒損；
（3）系統(tǒng)蒸發(fā)器冷凍油粘度增加，且回汽量也大大減少，使回油發(fā)生困難。
2.1.5.2制冷系統(tǒng)清潔度、干燥度、真空度不符合制冷標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的工藝要求。
2.1.5.3有的廠家水汽凝結(jié)器內(nèi)部冷凝管組件結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)不合理，如管路太長、壓損增加、回油困難等。
2.1.5.4有的制冷系統(tǒng)為避免二次干燥期間長期零負(fù)荷運(yùn)行所引起的故障，加裝了多重保護(hù)措施，除了壓縮機(jī)本身安全保護(hù)外如增加了壓縮機(jī)電機(jī)發(fā)熱保護(hù)、熱氣旁通等，這些均以犧牲壓縮機(jī)功耗為代價(jià)，并不是較好的方法。
2.1.5.5有的產(chǎn)品在工廠進(jìn)行無負(fù)荷試運(yùn)行未達(dá)到150h磨合期（包括磨合期后的冷凍油及時(shí)更換）或負(fù)荷試驗(yàn)未進(jìn)行仔細(xì)調(diào)整，產(chǎn)品就倉促出廠，到了用戶地使用時(shí)故障率不斷。
2.1.6真空泵選擇
2.1.6.1選擇雙級(jí)旋片真空泵作為系統(tǒng)空氣排除方式，雖然可以達(dá)到凍干系統(tǒng)的真空度要求，但二次干燥期間，系統(tǒng)真空度已處于13～1Pa范圍，此范圍氣體屬粘滯流和分子流過渡狀態(tài)，真空泵內(nèi)油蒸汽處于無規(guī)則運(yùn)動(dòng)狀態(tài)，會(huì)發(fā)生油蒸汽的返流現(xiàn)象。如果選擇單一的旋片真空泵，并在泵口處安裝油蒸汽收集裝置也不能完*的。目前已有更好的方法如用螺桿式無油真空泵來替代，但必須與羅茨泵組合才能達(dá)到系統(tǒng)的真空度要求。
2.1.6.2選擇單級(jí)（或雙級(jí)真空泵）+羅茨泵組合是一個(gè)非常恰當(dāng)辦法，既可以大大減少低壓強(qiáng)下油蒸汽返流的現(xiàn)象，又可以使低壓強(qiáng)下氣體運(yùn)行具有直線性，有利于冷凝器冰霜均勻，冷凝面積充分利用。
2.1.6.3目前還未見到備份的真空泵+羅茨泵組合，只有2臺(tái)真空泵+1臺(tái)羅茨泵組合，如果羅茨泵出現(xiàn)故障則系統(tǒng)真空度難以保證。
2.1.7其它問題
2.1.7.1凍結(jié)制品*凍結(jié)晶體結(jié)構(gòu)是藥物活性品質(zhì)的保證，多數(shù)設(shè)備制造廠家只表示可以達(dá)到凍結(jié)溫度，沒有可控的適合不同制品的凍結(jié)速度。
2.1.7.2多數(shù)廠家所標(biāo)注的擱板zui低溫度是多臺(tái)壓縮機(jī)同時(shí)運(yùn)行所達(dá)到的zui低溫度，但如其中出現(xiàn)1臺(tái)壓縮機(jī)故障的話，依靠其余壓縮機(jī)將擱板達(dá)到設(shè)計(jì)規(guī)定的zui低溫度可能性很小，這個(gè)值得廠家研究與思考。
2.2制藥工業(yè)所用凍干機(jī)設(shè)備的發(fā)展可能性
2.2.1提高凍干設(shè)備的安全性、可靠性、適用性和經(jīng)濟(jì)性的綜合能力
安全性是指設(shè)備在運(yùn)行過程中不會(huì)直接或間接造成藥品的污染和對(duì)人體的傷害；適用性是指能滿足絕大多數(shù)藥劑生產(chǎn)廠家對(duì)凍干的不同要求；可靠性是指凍干設(shè)備運(yùn)行的故障應(yīng)減少到zui低程度，或在規(guī)定使用周期內(nèi)*現(xiàn)象；經(jīng)濟(jì)性是指從設(shè)備運(yùn)行開始到設(shè)備停止運(yùn)行所耗能是zui低的或者運(yùn)行總費(fèi)用是zui少的。
2.2.2設(shè)備所控制的工藝參數(shù)
適合制品的理化特性、細(xì)菌活性的凍結(jié)速率和升溫速率的控制，一次干燥期間基本恒定的升華速率（即具有一定精度范圍的真空度）和針對(duì)已干燥制品的殘余含水量的二次干燥期間的冷凝器溫度控制，及利用濕度傳感器測定內(nèi)部的水汽分壓（或者叫露點(diǎn)溫度）來直接確定干燥結(jié)束點(diǎn)。
2.2.3小瓶自動(dòng)輸出輸入裝置
2.2.3.1自動(dòng)批量輸出入裝置：該裝置由灌裝流水線上裝入與擱板數(shù)相同的小瓶框架，裝置由軌道運(yùn)載到已全開箱門處，并與擱板對(duì)接上，再由皮帶傳動(dòng)一次性置于擱板上。凍干完后，由裝置一次性拉出箱外的已與擱板對(duì)接上的自動(dòng)批量輸出裝置。
2.2.3.2定高輸出入裝置（自動(dòng)小車）：該裝置是一層一層地裝料，即小車在灌裝線上裝滿一層擱板上小瓶托架，然后小車由軌道自動(dòng)到達(dá)對(duì)應(yīng)的凍干箱（已打開）的小門前，對(duì)接上所需裝截的擱板，并一次性輸入一塊擱板上，凍干完后同樣一層一層地自動(dòng)出料。這是目前上較流行的方法。
2.2.3.3與灌裝線聯(lián)合輸入至凍干箱門口處對(duì)應(yīng)位置，計(jì)數(shù)小瓶數(shù)（與擱板等寬），然后由推入裝置，再一排一排地推入擱板上，凍干完后由箱內(nèi)拉出裝置，一層一層地往外輸出至聯(lián)動(dòng)線。
2.2.4開發(fā)全自動(dòng)無人操作、免維修型凍干機(jī)
2.2.4.1凍干機(jī)上每一個(gè)執(zhí)行件或動(dòng)力件均可實(shí)現(xiàn)在線監(jiān)控、記錄、顯示及報(bào)警，從裝料開始、凍干、出料到CIP/SIP等工序均可通過設(shè)定時(shí)序與凍干工藝曲線，實(shí)現(xiàn)全自動(dòng)無人操作型凍干設(shè)備，以滿足GMP對(duì)設(shè)備的過程管理要求。
2.2.4.2凍干設(shè)備中的心臟部件目前多用活塞型制冷壓縮機(jī)，由于低溫型螺桿壓縮機(jī)所*的優(yōu)良性能，如可靠性、低能耗、無級(jí)能量調(diào)節(jié)功能，將成為未來凍干機(jī)心臟部件的替代。
2.2.5大型原料藥用凍干機(jī)的開發(fā)
為提高大型原料藥用凍干機(jī)（30-40m2以上）的效率，開發(fā)TWIN冷凝器、不停機(jī)交互除霜和螺桿壓縮機(jī)能量調(diào)節(jié)系統(tǒng)等技術(shù)，以使凍結(jié)制品升華速率始終保持zui大恒定值，縮短凍干時(shí)間，大大降低能耗。
⒊干工藝的現(xiàn)狀及發(fā)展趨勢
3.1凍干工藝的現(xiàn)狀
目前，研究凍干工藝的人員比研究凍干設(shè)備的人員要多，研究凍干工藝的品種也越來越多，如下有：
3.1.1醫(yī)藥方面：（1）西藥生產(chǎn)，培養(yǎng)劑、荷爾素、維生素、抗菌素等；（2）中草藥生產(chǎn)，人參、鹿茸、靈芝、冬蟲夏草、山藥、枸杞、蜂王漿等。
3.1.2醫(yī)療衛(wèi)生方面：血漿、動(dòng)脈、皮膚、角膜、器官組織等。
3.1.3生物制品方面：活菌菌苗、活毒疫苗、其它生物制品如人白細(xì)胞干擾素、尿激素等。
3.1.4食品工業(yè)：（1）水果類，桃、梨、蘋果、香蕉、草莓；（2）蔬菜類，蔥、菠菜、洋蔥、胡蘿卜；（3）肉類，牛肉、牛肝、雞肝；（4）水產(chǎn)類，蝦、海帶、海參、扇貝；（5）其它類，蜂蜜、幼竹鮮汁、紫草紅色素、鮮花等。
一些大學(xué)的低溫與生物研究所所開發(fā)的凍干工藝都沒有從理論上進(jìn)行優(yōu)化對(duì)比處理，不能算是*工藝，從實(shí)驗(yàn)室到生產(chǎn)車間生產(chǎn)還應(yīng)該進(jìn)一步優(yōu)化，使其適合于產(chǎn)業(yè)化、快速、節(jié)能的要求。
西藥、血液制品和生物制品的凍干工藝比較難，工藝成熟與否關(guān)系重大，產(chǎn)品質(zhì)量直接關(guān)系到人的生命。西藥凍干的問題是染菌，一但染菌就會(huì)造成重大事故。生物制品則要更加嚴(yán)格，除初染菌外，還要防止菌種變異，保持活菌活毒的活性。在凍干過程中要加入添加劑和保護(hù)劑，這是技術(shù)水平很高的工作，國內(nèi)外有不同的凍干保護(hù)劑，我國6大生物制品研究所之間也各有妙方。
生物體的凍干工藝研究已經(jīng)提到了日程上來，美國夏威夷大學(xué)把冷凍干燥過的老鼠精子放在密封的玻璃瓶里，在室溫保存三個(gè)月后恢復(fù)水分，用這些精子使老鼠卵子受精，結(jié)果培育出了新一代幼鼠。東北大學(xué)博士研究生將灰鼠皮膚去毛凍干后，在沈陽藥科大學(xué)作藥理實(shí)驗(yàn)證明了與新鮮皮膚的藥理作用相同，復(fù)水后在生物顯微鏡下作組織觀察，與鮮皮細(xì)胞組織基本相同?，F(xiàn)正在國家自然科學(xué)基金的資助下，與中國醫(yī)科大學(xué)合作開展家兔角膜的凍干實(shí)驗(yàn)研究。
3.2凍干工藝的發(fā)展方向從上述的凍干工藝現(xiàn)狀分析不難看出，今后凍干工藝的發(fā)展方向應(yīng)該是：
3.2.1應(yīng)用*的低溫生物顯微鏡、掃描電鏡等儀器，著重研究冰晶體的尺寸來優(yōu)化工藝系數(shù)，制定出*凍干工藝曲線，完善凍干產(chǎn)品質(zhì)量檢查的標(biāo)準(zhǔn)，降低凍干產(chǎn)品的價(jià)格。
3.2.2西藥和生物制品的凍干工藝應(yīng)該走向標(biāo)準(zhǔn)化，以提高凍干產(chǎn)品質(zhì)量為重點(diǎn)，使凍干過程中所有的保護(hù)劑或添加劑更簡單、更規(guī)范。加強(qiáng)經(jīng)驗(yàn)交流，走共同進(jìn)步之路。
3.2.3開展生物凍干工藝的研究，爭取快出成果，用于提高人類的健康水平。
4凍干基礎(chǔ)理論的研究現(xiàn)狀及發(fā)展趨勢
真空冷凍干燥技術(shù)的理論研究可概括為低壓空間、低溫傳熱傳質(zhì)的理論研究和熱物性參數(shù)與其測量方法研究三大部分。其中低壓低溫傳熱傳質(zhì)理論研究進(jìn)行得比較早，成果比較明顯，目前*的凍干模型可歸納成3種：（1）1967年Sanda11等提出的冰界面均勻后移的穩(wěn)態(tài)模型（URIF）；（2）1968年Dryer等提出的準(zhǔn)穩(wěn)態(tài)模型；（3）1979年Litchield 等提出的吸附－升華模型。
這幾種模型都可以描述凍干過程，但又都存在著不足，描述傳熱過程比較準(zhǔn)確，描述傳質(zhì)過程誤差較大。主要問題在于傳質(zhì)過程中要發(fā)生固－汽相的相變，水蒸氣在多孔的通道中傳遞，通道長度要隨時(shí)間變化，是非穩(wěn)態(tài)過程。多孔通道的結(jié)構(gòu)尺寸還與預(yù)凍速度、被凍干制品的物質(zhì)結(jié)構(gòu)等有關(guān)。從近幾年的研究報(bào)導(dǎo)中還沒見到有新的突破。
凍干過程傳熱傳質(zhì)的理論重點(diǎn)是研究發(fā)生在被凍干物料內(nèi)部的過程。非穩(wěn)態(tài)流場的理論研究重點(diǎn)是研究物料之外，凍干機(jī)之內(nèi)的低壓低溫空間環(huán)境，描述該空間環(huán)境的參數(shù)有溫度、壓力、濕度等參數(shù)，這些非穩(wěn)態(tài)流場的模擬方法至今還是個(gè)難題。凍干機(jī)冷凝器中的非穩(wěn)態(tài)流場中又增加了一個(gè)汽－固相變的問題，使研究更加復(fù)雜化。因此，近幾年雖然有人研究，并發(fā)表了論文，但都沒有形成有效的理論，仍然是值得深入研究的課題之一。凍干理論的研究人員主要集中在大專院校和科研院所，近幾年國外比較有名氣的研究人員應(yīng)該算是在IDS'98會(huì)議上，因冷凍干燥的基礎(chǔ)研究而獲杰出冷凍干燥獎(jiǎng)的美國秘蘇里一羅拉大學(xué)A.Liapis教授。國內(nèi)華中科技、上海理工、東南大學(xué)和東北大學(xué)等十幾所學(xué)校都有博士研究生和碩士研究生正在作凍干方面的理論研究，從不同角度取得了一些研究成果，但是研究條件的限制，還沒有突破性的轟動(dòng)的貢獻(xiàn)。
5結(jié)束語
從上述分析可見，藥用凍干技術(shù)確實(shí)發(fā)展很快，存在的問題也不少（特別是軟件研究遠(yuǎn)遠(yuǎn)遲后于硬件）。邁向21世紀(jì)凍干技術(shù)，應(yīng)該注意以下幾方面的工作：
（1）加強(qiáng)產(chǎn)、學(xué)、研工作。與大學(xué)或研究所、藥廠聯(lián)合組成凍干基礎(chǔ)理論、凍干工藝及zui前沿的凍干技術(shù)研究，作為企業(yè)賴以生存發(fā)展的后盾力量。開發(fā)新一代的可在線監(jiān)控、節(jié)能型、高穩(wěn)定性、高可靠性及無人操作型的全自動(dòng)真空冷凍干燥機(jī)，以符合現(xiàn)行GMP標(biāo)準(zhǔn)要求。
（2）隨著WTO開放，國外凍干機(jī)制造商利用其*歷史和專長進(jìn)入中國市場，使中國凍干機(jī)制造商面臨困境。中國凍干機(jī)制造商只有自身不斷技術(shù)改進(jìn)，提高公司人員和管理素質(zhì)，產(chǎn)品應(yīng)取得ISO9001質(zhì)量體系認(rèn)證和產(chǎn)品安全性CE認(rèn)證，并利用其性價(jià)比與國外凍干機(jī)廠家競爭，同時(shí)開拓東南亞等市場。
（3）進(jìn)一步加強(qiáng)技術(shù)信息渠道，不斷地與國外同行進(jìn)行凍干技術(shù)交流來提高自身的技術(shù)水平，積極尋找國外凍干機(jī)廠商與其合作共同開發(fā)。

信息來源：中國機(jī)電信息網(wǎng)