以下為樂享干貨之驗而有道系列第1篇
在藥物生產(chǎn)過程中，從上游到下游，再到終端制劑工藝，均有一次性系統(tǒng)(Single use systems, 以下簡稱：“SUS”)的使用。與傳統(tǒng)的不銹鋼設(shè)備相比，SUS提供了諸多益處，比如安裝靈活、資金投入少、避免交叉污染、無需清潔驗證、不需要嚴(yán)格的區(qū)域劃分、生命周期短等。
當(dāng)下盡管SUS的應(yīng)用日益廣泛，其潛在風(fēng)險仍不容忽視，故而需通過工藝特定驗證對其化學(xué)兼容性(Chemical compatibility)、吸附性(Adsorption)以及可提取物&浸出物(Extractable & Leachable)進(jìn)行研究，確保SUS不會與藥品發(fā)生化學(xué)反應(yīng)、吸附藥品或向藥品中釋放物質(zhì)。
本月起，我們將圍繞驗證話題推出《樂享干貨之驗而有道》系列文章，為大家從淺至深分享驗證相關(guān)知識，今天將先從以下5個方面對可提取物和浸出物進(jìn)行簡單介紹。
SUS與工藝流體接觸會導(dǎo)致工藝設(shè)備相關(guān)浸出物(Process equipment-related leachables, 簡稱PERLs)釋放到工藝流體中。根據(jù)BPOG風(fēng)險評估模型，越接近終端，PERLs可能存留于工藝流體中的風(fēng)險越高，對藥品質(zhì)量及患者安全的風(fēng)險也就越高。
PERLs對藥物安全性的影響可以通過可提取物與浸出物(Extractables & Leachables，簡稱E&L)研究來評估。目前，隨著相關(guān)法律法規(guī)日臻完善，以及監(jiān)管機(jī)構(gòu)對藥品監(jiān)管審查力度不斷加大，SUS可提取物&浸出物研究日益受到全球生物制藥行業(yè)的關(guān)注。
01
可提取物和浸出物的概念
• 可提取物：在“最差”接觸條件下(如：有機(jī)溶劑、極端的溫度、離子強(qiáng)度、pH值、極端接觸時間等)，從任一產(chǎn)品接觸材料或組件向提取溶液中遷移的物質(zhì)。通常代表了遷移至產(chǎn)品中物質(zhì)的最大可能。
• 浸出物：在實際工藝條件下，從任一產(chǎn)品接觸材料或組件向工藝流體中遷移的、并可能存在于終產(chǎn)品中的物質(zhì)。浸出物通常是可提取物的子集，也可能是可提取物的反應(yīng)產(chǎn)物或降解產(chǎn)物。
02
可提取物和浸出物的主要區(qū)別
• 可提取物：使用能夠模擬工藝流體成分的多樣性的模型溶劑，在極端
• 浸出物：使用真實藥物產(chǎn)品，在常規(guī)工藝條件或加速條件下進(jìn)行實驗。
03
可提取物和浸出物實驗
• 可提取物：可提取物實驗選擇的模型溶劑應(yīng)能夠模擬實際的工藝料液，通常應(yīng)具有與料液相同或相似的理化性質(zhì)，如pH值、極性或離子強(qiáng)度等?？商崛∥飳嶒炐枰?span style="color: rgb(0, 153, 204);">動態(tài)提取，比如振蕩或循環(huán)的方式。影響可提取物數(shù)據(jù)的因素包括滅菌方法、是否需要預(yù)沖洗、接觸時間、接觸溫度、接觸面積與溶劑體積之比等。
• 浸出物：浸出物可能存在于最終原料藥和藥品中，由于分離和檢測方法的限制，相比可提取物，其定性或定量難度更大。之前比較科學(xué)的做法是：先獲得合理最差條件下的可提取物數(shù)據(jù)，并對其進(jìn)行安全性評估，當(dāng)可提取物數(shù)據(jù)表明工藝設(shè)備存在較大干擾或安全風(fēng)險時，再考慮浸出物實驗。但隨著對可提取物&浸出物的研究，會發(fā)現(xiàn)浸出物并不總是可提取物的子集，在少數(shù)情況下，甚至于與可提取物完全不同，因此對于高風(fēng)險工藝階段，如終端制劑生產(chǎn)工藝階段，需要同時考慮可提取物和浸出物的研究。
04
可提取物和浸出物的分析手段
• 可提取物和浸出物定性或定量分析，使用的主要分析儀器包括：
• 氣相色譜-質(zhì)譜儀(GC-MS)
• 頂空-氣相色譜-質(zhì)譜儀(HS-GC-MS)
• 高效液相色譜儀(HPLC)
• 液相色譜-質(zhì)譜儀(LC-MS)
• 液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜儀(LC-MS/MS)
• 電感耦合等離子體發(fā)射光譜儀(ICP-OES)
• 電感耦合等離子體質(zhì)譜儀(ICP-MS)
除此之外，還可能會使用以下設(shè)備：
• 總有機(jī)碳分析儀(TOC)
• 傅立葉變換紅外光譜儀(FTIR)
• 電導(dǎo)率儀
• pH計等
05
分析方法學(xué)驗證
對于主要的分析儀器，需要對分析方法進(jìn)行完整的方法學(xué)驗證。參考CDE、ICH和USP等法規(guī)中關(guān)于分析方法驗證的指導(dǎo)原則，可提取物&浸出物研究方法學(xué)驗證要點如下表所示：
定量分析方法常見于藥物分析，主要用于支持臨床前的藥物純度與含量的評價、處方前研究的評估以及早期化合物穩(wěn)定性研究等。而E&L研究相當(dāng)于雜質(zhì)分析，由于在分析檢測前，無法完全確定不同材質(zhì)SUS組件在不同的提取條件下，與不同的溶液接觸后會釋放哪些物質(zhì)，因此需采用半定量掃描法。當(dāng)可提取物研究中發(fā)現(xiàn)高風(fēng)險物質(zhì)時，需要在浸出物研究中重點關(guān)注并對其進(jìn)行準(zhǔn)確定量，因此需要采用經(jīng)過驗證的定量分析法對該類物質(zhì)進(jìn)行分析檢測。
同時由于浸出物研究采用的是真實的工藝料液，與模型溶劑存在一定程度上的差異，因此浸出物并不能完全被可提取物涵蓋，甚至在少數(shù)情況下，浸出物與可提取物完全不同，故除了重點關(guān)注高風(fēng)險的可提取物之外，還需要采用半定量掃描法對超出可提取物范圍的物質(zhì)進(jìn)行分析。
半定量掃描法和定量分析法均需要經(jīng)過驗證方可使用，只是二者因分析方向與目的不同，其方法學(xué)驗證的關(guān)注點和側(cè)重點也有所不同(如上表所示)。
06
發(fā)補案例分享
檢查意見：請根據(jù)工藝驗證結(jié)果明確除菌過濾器型號、材質(zhì)等信息，提供除菌過濾器化學(xué)兼容性測試、浸出物研究資料，并提供相應(yīng)分析方法及方法學(xué)驗證資料。
發(fā)補意見解析：對于終端除菌過濾器，根據(jù)USP<665>或者BPOG風(fēng)險評估模型，通常為中高風(fēng)險，因后續(xù)無清除或者稀釋的工藝步驟，其工藝相關(guān)浸出物進(jìn)入患者體內(nèi)的風(fēng)險較高，因此，為了更加科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)脑u估對患者可能造成的安全性影響，需要同時開展可提取物以及浸出物研究。并且當(dāng)在可提取物研究中發(fā)現(xiàn)有高風(fēng)險物質(zhì)即高風(fēng)險潛在浸出物時，需要采用經(jīng)過驗證的定量分析法對該類物質(zhì)進(jìn)行分析檢測。
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可提取物&浸出物的風(fēng)險評估與安全性評估，是其研究中必要的環(huán)節(jié)，我們將在下一次為大家詳細(xì)解析，盡情期待下回分解。
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參考文獻(xiàn)
1.USP<1225> Validation of Compendial Procedures
2.NMPA 化學(xué)藥品與彈性體密封件相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)
3.中國藥典 2020版，分析方法驗證指導(dǎo)原則
4.ICH Q2(R1) Validation of Analytical Procedures: Text and Methodology
5.USP<665> Plastic Components and Systems Used to Manufacture Pharmaceutical Drug Products and Biopharmaceutical Drug Substances and Products
6.USP<1665> Characterization and Qualification of Plastic Components and Systems Used to Manufacture Pharmaceutical Drug Products and Biopharmaceutical Drug Substances and Products
7.BPOG Best Practices Guide for Evaluating Leachables Risk From Polymeric Single-use Systems Used in Biopharmaceutical Manufacturing
8.BPOG Best Practices Guide for Extractables Testing of Polymeric Single-use Components Used in Biopharmaceutical Manufacturing
- End -
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