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皮膚用脂質(zhì)體的研究進(jìn)展

來源： 2007年02月03日 14:46

摘要目的：介紹國內(nèi)外皮膚用脂質(zhì)體的研究進(jìn)展情況，為研制此類制劑提供參考。方法：根據(jù)近年文獻(xiàn)，從脂質(zhì)體透皮吸收理論基礎(chǔ)、脂質(zhì)體局部外用機(jī)理、實(shí)驗(yàn)臨床觀察研究等方面進(jìn)行分析論述，并進(jìn)行了展望。結(jié)果：脂質(zhì)體有很強(qiáng)的局部治療作用。結(jié)論：皮膚用脂質(zhì)體前景廣闊。

關(guān)鍵詞脂質(zhì)體；局部給藥

60年代初期，Bangham在電鏡下發(fā)現(xiàn)磷脂在水中形成脂質(zhì)體（liposome）。1971年，Rymen等人開始將脂質(zhì)體用作藥物載體，由于其組成和結(jié)構(gòu)的特點(diǎn)，脂質(zhì)體用作藥物的載體使藥劑學(xué)的研究領(lǐng)域進(jìn)入靶向給藥的新天地，同時也更新了給藥途徑和護(hù)膚觀念。

脂質(zhì)體是將藥物包封于類脂雙分子層形成的薄膜中間所制成的超微型球狀載體制劑[1]。脂質(zhì)體類似細(xì)胞結(jié)構(gòu)，有生物膜的特性和功能，它可以包裹水溶性和脂溶性兩種類型的藥物，是一種具有多功能的定向藥物載體，能夠降低藥物毒副作用、提高生物利用度、并具有長效緩釋作用。

近年來脂質(zhì)體局部給藥引起人們的興趣，已進(jìn)行了系統(tǒng)性的研究并開發(fā)出不少適用于外用的藥物劑型，現(xiàn)綜述如下：

1 透皮吸收理論基礎(chǔ)
皮膚由表皮、和皮下脂肪組織組成。完整的表皮組織有阻止物質(zhì)透過皮膚的功能，一般認(rèn)為表皮的角質(zhì)層是限制化學(xué)物質(zhì)向內(nèi)、向外移動的主要屏障。

擴(kuò)散模型[2] 是長期以來用以說明藥物經(jīng)皮膚滲透的主要模型，即穩(wěn)態(tài)時透皮速率滿足Fick’s*擴(kuò)散定律Js=Ps·DCs，其中DCs為皮膚兩側(cè)的濃度差、Ps為滲透系數(shù)=Km·Dm/Hm, Hm為角質(zhì)層厚度，Km為角質(zhì)層與載體之間的分散系數(shù)，Dm為擴(kuò)散系數(shù)，因而通過改變Ps和DCs均可改變透皮速率。

藥物透皮吸收及體內(nèi)情況可假設(shè)為隔室模型來研究。當(dāng)有載體時形成隔室模型，此時皮膚藥濃遠(yuǎn)高于藥物血濃，可以忽略藥物的回?cái)U(kuò)散。當(dāng)載體從皮膚上移去時，皮膚即可認(rèn)為是一個簡單的單隔室模型，但這種模型只用于參數(shù)預(yù)測而不用于參數(shù)估計(jì)。一個擴(kuò)散模型中多個參數(shù)不同組合可能產(chǎn)生很多表面上很相似的藥物動力學(xué)模式，而用同一隔室模型估計(jì)可能產(chǎn)生矛盾結(jié)果。對此，國外有人提出了有其共性的改進(jìn)數(shù)理模型，骨架、皮膚角質(zhì)層被認(rèn)為是擴(kuò)散層與一個包括表皮/、血漿、周圍組織的三室模型相關(guān)。

Kiyoshi等[2]通過對單層模型研究表明，單層模型在樣品有較大變化時，預(yù)測藥物動力學(xué)比擴(kuò)散模型具有更大*性。同時，William等[3]應(yīng)用離子導(dǎo)入法研究利多卡因滲透皮膚的三隔室模型，該模型成功預(yù)測了3次治療中每次隔室的模式和8h利多卡因的滲透情況。

通過對透皮吸收理論基礎(chǔ)方面的探討，可以看出：皮膚用脂質(zhì)體應(yīng)zui大量的使藥物保留在皮膚中，盡量少的進(jìn)入血液循環(huán)，研制此類制劑，我們應(yīng)盡量做到使以脂質(zhì)體為載體的藥物被角質(zhì)層吸收，在表皮和內(nèi)形成藥物貯庫，形成一個緩、控釋模型，藥物可持久地對病變細(xì)胞起到局部治療作用，減少進(jìn)入血流量，提高治療指數(shù)，避免全身毒副作用。

2 皮膚用脂質(zhì)體外用機(jī)理和實(shí)驗(yàn)臨床研究
2.1 皮膚用脂質(zhì)體外用機(jī)理
皮膚用脂質(zhì)體用于局部對創(chuàng)傷或病變皮膚、粘膜起治療和保護(hù)作用，既有利于藥物與患處接觸，在局部發(fā)揮藥效，又可避免因吸收而產(chǎn)生的不良反應(yīng)，同時有護(hù)膚、美容之功效。

脂質(zhì)體可以作為藥物載體，并促進(jìn)透皮吸收已被*，但其作用機(jī)理尚未*闡明，可以認(rèn)為脂質(zhì)體對皮膚有以下幾種作用機(jī)制：（1）水合機(jī)制脂質(zhì)體提供了外源性脂質(zhì)雙層膜，使角質(zhì)細(xì)胞間結(jié)構(gòu)改變，脂質(zhì)雙層中疏水性尾部排列紊亂，脂溶性藥物可通過擴(kuò)散和毛細(xì)管作用進(jìn)入細(xì)胞間隙[4][5]，使角質(zhì)層濕化和水合作用加強(qiáng)，有人作過比較，用親水性的磷脂與直徑200nm左右的多室脂質(zhì)體結(jié)合能力比較，發(fā)現(xiàn)后者為前者的5倍。（2）穿透機(jī)制作為轉(zhuǎn)運(yùn)藥物的載體，完整的脂質(zhì)體可以穿過角質(zhì)細(xì)胞、角質(zhì)細(xì)胞之間的間隙和皮膚附屬管道開口進(jìn)入皮膚，因脂質(zhì)體大小組成不同，穿透皮膚濃度亦不一樣，同時把藥物帶入的深度不一樣[6]。R?ding等[7] 將不同濃度的脂質(zhì)體涂布于豬背部脫毛皮膚上，分離研究表明，在皮膚中各層磷脂含量隨脂質(zhì)體濃度增高而增高，但當(dāng)磷脂濃度大于1.0mg·cm-2時不再增高，其中分布于角質(zhì)層中磷脂含量占99.5%。 Egbaria[8]通過類似實(shí)驗(yàn)證明,皮膚脂質(zhì)所組成的脂質(zhì)體作用優(yōu)于磷脂脂質(zhì)體。利用此特點(diǎn)我們可進(jìn)行合理的處方設(shè)計(jì)。（3）融合機(jī)制提供必須脂肪酸和類脂雙層膜，脂質(zhì)體磷脂與角質(zhì)層脂質(zhì)融合使角質(zhì)層組成和結(jié)構(gòu)改變，形成一種扁平的顆粒結(jié)構(gòu)，通過脂質(zhì)顆粒間隙，脂質(zhì)體包封的藥物便于進(jìn)入皮膚，經(jīng)由脂質(zhì)交換、融合作用，維護(hù)皮膚生理功能[9]。Blume等[10]用核磁共振方法研究不同組分脂質(zhì)體與皮膚角質(zhì)層模擬物的相互作用，表明當(dāng)加熱到37℃放置2~24h，可觀察到脂質(zhì)互相混合，可能由于脂質(zhì)分子單體通過水相交換，但也不排斥顆粒間的融合。

2.2 皮膚用脂質(zhì)體實(shí)驗(yàn)臨床研究
1979年，Gulaskharan[11]報(bào)道以脂質(zhì)體包封藥物用于透皮吸收，可使更多藥物留在表皮到之間，而使透皮吸收進(jìn)入血液系統(tǒng)的藥量減少，從而有效的避免了全身性不良反應(yīng)。

Holland等[12] 報(bào)告以冰折電鏡法、小角X射線散射法和聚焦激光掃描顯微鏡法觀察人體乳房和腹部皮膚與脂質(zhì)體（包括人工合成不帶電荷的脂質(zhì)體niosome）在試管中相互作用，認(rèn)為包封藥物脂質(zhì)體吸附和融合在皮膚表面，在脂質(zhì)體混懸液的角質(zhì)層界面間可產(chǎn)生藥物的高度熱力學(xué)活力梯度，這是脂溶性藥物穿透皮膚脂質(zhì)層的原動力。

Masini等[13]在維A酸脂質(zhì)體應(yīng)用時發(fā)現(xiàn)0.01%維A酸脂質(zhì)體經(jīng)皮膚局部給藥后生物利用度高于0.05%維A酸凝膠劑，且前者在靶組織中蓄積和貯存量增加而進(jìn)入血液循環(huán)的藥量減少，表明脂質(zhì)體能增進(jìn)維A酸的療效，減少其毒副作用。

臨床研究表明，0.5%丁卡因脂質(zhì)體給人完整皮膚封閉使用1h后，可產(chǎn)生4h局麻作用，較1%丁卡因乳膏更有效。

Egbaria 等[14]報(bào)道，用體外擴(kuò)散實(shí)驗(yàn)證實(shí)，皮膚用脂質(zhì)所組成的脂質(zhì)體比磷脂所組成的脂質(zhì)體更能將藥物輸送到皮膚更深層，揭示脂質(zhì)體與角質(zhì)層兩個雙分子層達(dá)到分子水平的混合。同時也說明了與角質(zhì)層類脂雙分子層相似的皮膚脂質(zhì)所組成的脂質(zhì)體更能促進(jìn)藥物達(dá)到預(yù)期目的，表明脂質(zhì)體雙分子層結(jié)構(gòu)是達(dá)到有效皮膚轉(zhuǎn)運(yùn)的必要條件。

Artisan等[15]用市售豆磷脂作實(shí)驗(yàn)證實(shí)，分子量在2萬~5萬的單克隆抗體脂質(zhì)體能很快進(jìn)入皮膚深層，但不能穿透皮膚，而這種抗體的水溶液不能滲透皮膚。同時Jorosh等 [16]有關(guān)DNA修復(fù)酶脂質(zhì)體應(yīng)用于皮膚的研究也證實(shí)了這一點(diǎn)。說明水溶性藥物脂質(zhì)體也能很快地進(jìn)入皮膚深層，高分子量物質(zhì)可以以脂質(zhì)體為載體透皮吸收。這對于生物大分子藥物防治皮膚病具有重要意義。如生物蛋白T4N5 的脂質(zhì)體定位于皮膚DNA修復(fù)，從而降低紫外線引起皮膚癌發(fā)生的可能性[18]。使用a-干擾素可治療皰疹、生殖器疣等病毒性感染皮膚病，Hu等以甘油二月桂酸酯、膽固醇和聚氧乙烯-10-硬脂酸酯制備其脂質(zhì)體，該脂質(zhì)體能促進(jìn)a-干擾素局部轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入無毛小鼠皮膚活的表皮組織。

Michelsan [17]通過研究證實(shí)，超氧化物歧化酶（SOD）本身不穩(wěn)定，半衰期只有幾分鐘，用脂質(zhì)體包封SOD后，穩(wěn)定性增強(qiáng)，半衰期延長。在大白鼠機(jī)械性外傷和X射線引起皮膚損傷實(shí)驗(yàn)中，用SOD脂質(zhì)體治療，治愈時間縮短一半。

Row等[19]以黃體酮脂質(zhì)體治療多毛癥時發(fā)現(xiàn)，層及皮下組織（毛囊處）中藥物濃度較高，以益康唑脂質(zhì)體進(jìn)行體外試驗(yàn)，證明與傳統(tǒng)制劑相比，表皮中有較高的藥物濃度。Siciliao [20]綜述了局部應(yīng)用脂質(zhì)體的制備方法和用途，強(qiáng)調(diào)指出，脂質(zhì)體在皮膚病學(xué)和化妝品方面的良好前景。

隨著科技的發(fā)展，新型科學(xué)技術(shù)也應(yīng)用到吸收促進(jìn)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)中來。針對離子型藥物及多肽類大分子的透皮吸收而應(yīng)用的離子導(dǎo)入法，由于電場的作用，增強(qiáng)了水通過皮膚的轉(zhuǎn)運(yùn)從而增加非電解質(zhì)藥物的滲透，與使用皮膚滲透促進(jìn)劑相比，離子導(dǎo)入法不引起皮膚的生理生化改變。而超聲波法比離子導(dǎo)入法更能促進(jìn)脂質(zhì)體藥物的吸收，時間更具時效性，脈沖式比連續(xù)式更有效，已有關(guān)于布洛芬此方面的報(bào)道[21] 。將皮膚反復(fù)（＞100次）暴露在激光中，皮膚透過性將增加100倍以上，日前研究者認(rèn)為，激光能更有效地促進(jìn)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)。另外尚有放熱法加強(qiáng)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)的報(bào)道，不過只在栓劑中研究較多。

2.3 實(shí)驗(yàn)研究總結(jié)
皮膚疾病大多位于毛囊、皮脂腺等活的表皮組織，如皰疹、皮炎、粉刺等，藥物局部治療成功的關(guān)鍵是藥物必須透過角質(zhì)層而達(dá)到病變部位，并維持一定時間。而脂質(zhì)體作為局部用藥載體，具有生物膜相似結(jié)構(gòu)，與膏劑等相比具有更大的皮膚角質(zhì)層透過量，減少藥物進(jìn)入血液循環(huán)，避免處方中使用氮酮等促透藥增加藥物血濃而帶來的副作用[22]。同時，脂質(zhì)體本身可生物降解，無毒性，不產(chǎn)生皮膚刺激性，是皮膚局部用藥較理想的載體。

同時,我們在進(jìn)行脂質(zhì)體研究特別是在處方設(shè)計(jì)時，應(yīng)考慮到它的物理化學(xué)穩(wěn)定性、組成、抗氧劑、絡(luò)合劑、pH條件、所帶電荷、緩沖液、親水凝膠的種類與濃度等因素，使設(shè)計(jì)達(dá)到合理化，提高藥物局部濃度，降低全身毒副作用。

3 研究方向與展望
3.1 研究方向
皮膚用脂質(zhì)體作為一種新制劑，尚有一些問題有待于進(jìn)一步的解決，這些問題也是將來的重點(diǎn)研究對象，例如：

（1）對某些藥物包封率不高，有人作過比較，SOD脂質(zhì)體中單室脂質(zhì)體包封率不到15%，多室脂質(zhì)體包封率也不到50%，應(yīng)根據(jù)實(shí)際情況選用合適的方法來制備。（2）成品穩(wěn)定性不好，經(jīng)常出現(xiàn)滲漏情況，應(yīng)研制出合適的抗氧劑、絡(luò)合劑或?qū)ζ浣M成比例進(jìn)行適當(dāng)而嚴(yán)格的調(diào)整。（3）進(jìn)一步將脂質(zhì)體表面修飾成為主動靶向，通過對藥物進(jìn)行修飾，改造成合適的前體藥物，改善藥物的分配行為。（4）皮膚用脂質(zhì)體作用機(jī)理尚待進(jìn)一步闡明，有助于更趨向合理化處方設(shè)計(jì)和用藥。

同時，脂質(zhì)體的某些物理化學(xué)性質(zhì)可根據(jù)治療上的需要加以改變，例如其半徑大小與給藥途徑及藥物釋放速度有關(guān)，通過滲入兩性電荷物質(zhì)可以改變其表面所帶電荷對作膜材用的類脂成分的改變，可以控制藥物的通透性和穩(wěn)定性。

3.2 展望
脂質(zhì)體用作皮膚局部用藥載體二十年來,人們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)脂質(zhì)體較普通制劑具有增強(qiáng)藥效、延長作用時間、降低毒副作用等特點(diǎn)，根據(jù)已有的研究成果，開發(fā)靶向制劑是一個新趨向，皮膚用脂質(zhì)體是其中一個方面?？梢栽O(shè)想，不久的將來，在皮膚科領(lǐng)域中將有各種皮膚用脂質(zhì)體制劑出現(xiàn)。

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