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微囊研究新進(jìn)展

來源：   2007年02月03日 15:07  
微囊系利用天然的或合成的高分子材料將固體或液體藥物包裹而成的直徑1-500um的微小膠囊，其外型取決于囊心物質(zhì)的性質(zhì)和囊材凝聚的方式，微囊外面呈球狀實(shí)體或呈平滑的球狀膜殼形，葡萄患形及表面平滑或折疊的不規(guī)則結(jié)構(gòu)等各種形狀，它常用于增加藥物的穩(wěn)定性，掩蓋藥物的不良?xì)馕叮牧己脱泳徦幬锏尼尫?，近來來國外對該技術(shù)的研究應(yīng)用較多，本文就國內(nèi)外對微囊研究的進(jìn)展作一綜述。
　　一、微囊的特點(diǎn)
　　1 增加藥物的穩(wěn)定性
　　一些受溫度pH影響較大的藥物應(yīng)當(dāng)以聚合包衣，如果藥物在pH較低的條件下穩(wěn)定，則需以腸溶材料包衣或制備微囊以增加其穩(wěn)定性。鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素（HPMCP）為一腸溶聚合物，毒性低，可用于制備腸溶特性。脂質(zhì)體在生理?xiàng)l件下的穩(wěn)定性是研制這類釋藥系統(tǒng)時(shí)重點(diǎn)要解決的問題，特別是口服脂質(zhì)體，由于酶的水解作用和膽鹽的增溶作用，它在胃腸道中的穩(wěn)定性一般很不理想。以往的方法是對脂質(zhì)以聚合物包衣，以改善脂質(zhì)全的穩(wěn)定性。DongCJ等首先使用一簡單的水化方法制備了阿斯匹林（ASA）多層脂質(zhì)體，然后再使用復(fù)合凝聚法制備阿斯匹林脂質(zhì)體在pH5.6的膽酸鈉溶液中的穩(wěn)定性高于未經(jīng)微囊化的阿斯匹林脂質(zhì)體。微囊化的脂質(zhì)體，不僅改善了藥物在生理環(huán)境中的穩(wěn)定性，而且使藥物具有緩釋作用。聚合物脂質(zhì)體微囊與聚合物包衣脂質(zhì)改善藥物穩(wěn)定的作用相似，因而脂質(zhì)體微囊化是解決口服指質(zhì)體穩(wěn)定性的另一有效方法。
　　2 避免首過效應(yīng)
　　口服給藥，藥物首先經(jīng)過肝臟，然后再進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)，在這一過程中，肝臟對一些藥物的代謝程度較大，使這些藥物以口服給藥途徑給藥的生物利用大大降低，制劑研究中通常將這些藥物改變給藥徐徑，如通過鼻腔、透皮、直腸、舌下等途徑給藥，以提高這些藥物的生物利用度。制劑科學(xué)家已經(jīng)發(fā)現(xiàn)通過微囊技術(shù)也可以使這類藥物在口服給藥時(shí)無肝臟的首過作用。
　　Haibung等制備了奧美拉唑（Omeprazole）口服控釋微囊給藥系統(tǒng)，首先將4份奧美拉唑與20份玉米油超聲處理10秒種，使藥物均勻分散在玉米油中，再使用腸溶材料領(lǐng)苯二甲酸羥丙基甲基纖維素將含藥油滴制備成微囊。研究表明，制得的奧美拉唑微囊在37C的人工胃液中，放置2小時(shí)后，尚存92.5%，在37C人工腸液中，囊壁迅速溶解，10分鐘內(nèi)容出95%?？诜撝苿┖螅幬镞M(jìn)入腸道，包衣材料溶解釋放出含藥油滴，對于任何一個(gè)藥物來說，當(dāng)它已有效地透過大部分腸組織屏障，并已抵達(dá)固有層時(shí)，該藥物既可以透過毛細(xì)血管被血流帶走，也可透過中央乳摩管到達(dá)淋巴管，一般情況下，由于毛細(xì)血管中的血流比淋巴系統(tǒng)的速度快500-1000倍，因而淋巴系統(tǒng)在整個(gè)藥物吸收中只占一部分，但對很大的分子或分子結(jié)合物的通透性來說，毛細(xì)血管膜是一個(gè)比中央乳摩管更加堅(jiān)實(shí)的屏障，因而口服奧美拉唑微囊在腸道釋放出的含藥油滴不易透過毛細(xì)血管吸收，而通過淋巴吸收。藥物直接進(jìn)入淋巴液而不經(jīng)過肝臟，從而避免了藥物的肝臟首過作用。
　　微囊技術(shù)克服了口服給藥時(shí)藥物在胃酸環(huán)境中的不穩(wěn)定性和藥物對胃壁的刺激作用以及肝臟的首過作用，而不必利用其它給藥途徑，從而使更多的藥物可經(jīng)口服給藥。
　　3 延緩釋放，減少毒副作用
　　許多微囊化技術(shù)已廣泛應(yīng)用于制備緩釋微囊，以延長藥物的釋放時(shí)間，避免血濃度的波動(dòng)，提高藥物療效，減少毒副作用。
　　撲熱息痛是一種味苦、生物半衰期較短（t1/8=2-3小時(shí)）的藥物，該藥在生物體內(nèi)的羥基化代謝物，高濃度時(shí)對肝臟產(chǎn)生毒副作用，BaykaraT使用凝聚-相分離技術(shù)，制備了撲熱息痛長效微囊。研究表明：撲熱息痛微囊片劑的釋藥速率慢于以撲熱息痛晶體制備的片劑。用EudragitRS作囊材比用EudragitRL作囊材制備的微囊釋藥速率慢，原因是EudragitRS不含季銨基，其親水性較低。如果囊材用量不變，藥物粒徑增加則粒子的總表面積減少，而使囊壁厚度增加，故釋藥速度減慢。另一方面，微囊在壓片過程中易被壓壞而變?yōu)槎嗫坠羌芷?，因此，藥物粒子大小和囊壁厚度對釋藥速度影響不大。撲熱息痛微囊片的釋藥速率與所有輔料有關(guān)，用AuicelpH101壓片，釋藥較慢，因?yàn)樵撎幏讲缓澜鈩?。就所有微囊片而言，擬合其釋藥模式的模型是Higuchi方程，即藥物釋放符從骨架型控釋擴(kuò)散模型。
　　治療骨髓炎傳統(tǒng)的方法是注射和口服4至6周的抗生素，該方法在病變部位難于達(dá)到治療血濃，藥效也較短，于是有人研制了含有抗生素的非生物降解性聚甲基丙烯酸酯骨架型植入劑，該制劑不僅在藥物釋放一定時(shí)間后需要通過手術(shù)取出，而且臨床研究還發(fā)現(xiàn)該制劑釋放不安全。SampathSS等研制了硫酸慶大霉素可生物降解的聚乳酸微囊，可產(chǎn)生2-3周的局部抗菌藥濃，制備方法：將3-5g聚乳酸溶于二氯甲烷（2.5%w/v），500rpm攪拌條件下分散進(jìn)硫酸慶大霉素，再以3ml/min的速度加入過量的非溶正已烷200-250ml，形成硫酸慶大霉素微囊，囊壁硬化2小時(shí)，50ml正已烷沖洗兩次后，35C干燥10-14小時(shí)。
　　4 改變藥物及物材的性狀
　　藥物微囊化后有利于制劑的工藝生產(chǎn)亦可減少復(fù)方制劑中藥物之間的配伍禁忌等。一些液體藥物如油脂類腸溶性維生素等制成微囊后便于投藥。例如“脈通”中的亞油酸乙酯制成微囊后，可直接壓片，較制成丸劑不僅工藝簡單、成本降低且增加藥物的穩(wěn)定性。一些含油狀藥物與固體粉末的復(fù)方片劑配伍時(shí)，由于油狀藥物影響顆粒的流動(dòng)性，一般需將油狀成分用輔料吸收，然后再與粉末藥物混合，將油腔滑調(diào)狀成分包成微囊，則可*改變其外觀性狀，使顆粒流動(dòng)性良好，易于混勻，有些含油狀成分的片劑包衣后，由于油質(zhì)向外滲透，致使包衣變色或出現(xiàn)油斑，生產(chǎn)中的VE糖衣片，常發(fā)現(xiàn)此種現(xiàn)象，為避免滲油現(xiàn)象及改善顆粒混合時(shí)的均一性，在生產(chǎn)含有液體成分與固體粉末的復(fù)方片劑時(shí)，可先將油狀成分制成微囊后，再壓片，微囊化還有減少復(fù)方制劑中某些藥物之間配伍禁忌的特點(diǎn)。
　　5 掩蓋不良異味與刺激性
　　如大蒜素微囊劑、氯霉素微囊片劑等。
　　二、常用囊材與載體材料
　　1 天然高分子
　　天然高分子材料是zui常用的囊材與載體材料，因其穩(wěn)定、無毒、成膜性或成球性較好。
　?。?）明膠 明膠是氨基酸與肽交聯(lián)形成的直鏈聚合物，通常是Mav（平均相對分子質(zhì)量）在1500-2500之間不同Mr（相對分子質(zhì)量）的混合物?？缮锝到?，幾乎無抗原性，用作微囊的用量為20-100g/L，用作微球的量可達(dá)200g/L以上。
　?。?）阿拉伯膠 一般常與明膠等量配合使用，作囊材的用量為20-100g/L，亦可與白蛋白配合作復(fù)作品材料。鞏固產(chǎn)品的等電點(diǎn)為2.4。
　?。?）海藻酸鹽 系多糖化合物，常用稀堿從褐藻中提取而得。海藻酸鈉可溶于不同濕度的水中，不溶于乙醇、乙醚及其它有機(jī)溶劑；不同Mav產(chǎn)品的粘度有差異。可與甲殼素或聚賴氨酸合用作復(fù)合材料。因海藻酸鈣不溶于水，故海藻酸鈉可用CaCl2固化成囊。
　?。?）蛋白類 常用作載體材料的有白蛋白（如人血清白蛋白、小牛血清白蛋白）、玉米蛋白、雞蛋白、小牛酪蛋白等，可生物降解，無明顯的抗原性，常采用加熱固化或化學(xué)交聯(lián)劑（如甲醛、戊二醛或丁二烯）固化，通常用量在300g/L以上。
　?。?）淀粉 有玉米淀粉、小麥淀粉、馬鈴薯淀粉等，其來源不同，分子中直鏈和支鏈的結(jié)構(gòu)也不同，不溶于冷水及乙醇。用作囊材或載體材料的常為淀粉的衍生物，如羥乙基淀粉、羥甲基淀粉及馬來酸酯化淀粉-丙烯酸共聚物等。
　　2 半合成高分子
　　多系纖維素衍生物，如羧甲基纖維素、鄰苯二甲酸纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙甲纖維素、丁酸醋酸纖維素、琥珀酸醋酸纖維素等。其特點(diǎn)是毒性小、粘度大、成鹽后溶解度增大；由于易水解，故不宜高溫處理，需臨用時(shí)現(xiàn)配。
　　（1）羧甲基纖維素鹽 （如SCMC）屬陰離子型的高分子電解質(zhì)，常與明膠配合作復(fù)合囊材，一般分別配1-5g/L SCMC及30g/L明膠，再按體積比2：1混合。SCMC遇水溶脹，體積可增大10倍，在酸性液中不溶。水溶液粘度大，有抗鹽能力和一定的熱穩(wěn)定性，不會(huì)發(fā)酵，也可以制成CMCA1單獨(dú)作囊材。
　?。?）鄰苯二甲酸醋酸纖維素（CAP）在強(qiáng)酸中不溶解，可溶于pH>6的水溶液，分子中含游離羧基，其相對含量決定其水溶液的pH值及能溶解CAP的溶液的zui低pH值。用作囊材時(shí)可單獨(dú)使用，用量一般在30g/L左右，也可與明膠配合使用。
　?。?）乙基纖維素（EC）乙基纖維素的化學(xué)穩(wěn)定性高，適用于多種藥物的微囊化，不溶于水、甘油、丙二醇，可溶于乙醇，遇強(qiáng)酸易水解，故對強(qiáng)酸性藥物不適宜。
　?。?）甲基纖維素（MC）用于微囊作囊材的用量為10-30g/L，亦可與明膠、SCMC、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）等配合作復(fù)合囊材。
　?。?）羥丙甲纖維素（HPMC）能溶于冷水成為粘性膠體溶液，長期貯存穩(wěn)定性高，有表面活性，表面張力（42-56）×15-5N/cm。
　　3 合成高分子
　　合成高分子材料常用的有兩類，可生物降解的和不可生物降解的。近年來，可生物降解并可生物吸收的材料受到普遍的重視并得到廣泛的應(yīng)用。
　　如聚碳酯、聚氨基酸、聚乳酸（PLA）、聚丙烯酸樹脂、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸羥乙酯、聚氰基丙烯酸烷酯、乙效酯丙交酯共聚物、聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物（PLA-PEG），ε-已內(nèi)酯與丙交酯嵌段共聚物、聚合酸酐及羧甲基葡萄糖等。其特點(diǎn)是無毒、成膜及成球性好、化學(xué)穩(wěn)定性高，可用于注射。
　　三、新材料的應(yīng)用和制備工藝研究
　　工藝研究是微囊研究中zui重要的內(nèi)容之一，隨著新材料的進(jìn)一步應(yīng)用，使得藥物微囊化技術(shù)更加實(shí)用。我們也就可以清楚地認(rèn)識(shí)到新材料在藥物微囊化中的作用是愈來愈重要。
　　1 脫乙酰殼多糖和乳劑相分離法
　　脫乙酰殼多糖是由殼多糖在堿性條件下脫乙?；频玫奶烊痪郯被?，該化合物呈弱堿性，在衡酸溶液中，其氨基葡萄單位轉(zhuǎn)化為R-NH3+而溶解。由于其生物可降解性、低毒性和良好的生物相容性等優(yōu)點(diǎn)，它在生物醫(yī)學(xué)和制藥領(lǐng)域有著廣泛的應(yīng)用。在制藥領(lǐng)域，它被用作直接壓片的稀釋劑、緩釋劑和漂浮型口服給藥系統(tǒng)的賦型劑和在促進(jìn)水不溶性藥物的溶出速率和生物利用度時(shí)與藥物共同研磨的添加劑。
　　人們已經(jīng)使用乳劑-溶劑蒸發(fā)法（emulsion-solvent evaporation method）制備了疫苗腸溶微囊以解決使用疫苗在胃酸環(huán)境下的穩(wěn)定性問題，使用這一方法以玉米淀粉和甘露醇尚制備了刀豆A和VB12微囊，在這些乳劑-溶劑蒸發(fā)方法中，為便于蒸發(fā)，通常使用丙酮和/或乙醇等有機(jī)溶劑，當(dāng)選用脫乙酰殼多糖作為微囊囊壁材料時(shí)，溶劑量酸性能水溶液，即使通過真空干燥也難于蒸發(fā)，因而LinSY等設(shè)計(jì)了乳劑相分離法，制備過程分為兩步：首先形成W/）型乳劑，然后再加入乙酸乙酯實(shí)現(xiàn)相分離。形成微囊的原理是脫乙酰殼多糖在酸性條件下與CMC0-Na形成不溶性復(fù)合物作為微囊囊壁。加入CMC-Na的量愈多，將得到釋放速率愈慢、粒徑愈大的微囊。醋酸的濃度對微囊的形成、微囊的微粒形態(tài)和釋放有較大影響，醋酸濃度小于30%則不能形成乙酰殼多糖微囊，微囊粒徑大小隨醋酸濃度增加而減小，藥物從微囊中的釋州則隨醋酸濃度而增加。
　　2 乙基纖維素與凝聚相分離法
　　由于乙基纖維從有機(jī)溶劑中的凝聚相分離技術(shù)不需要復(fù)雜的操作和昂貴的生產(chǎn)設(shè)備，因而人們在這方面有許多研究，一些以乙基纖維素制備的微囊已經(jīng)上市。SueinssonSJ等以凝聚相分離法使用EC和聚異丁烯制備了萘普生微囊。他們將聚異丁烯加熱溶于300ml環(huán)已烷，在400或700rpm轉(zhuǎn)速攪拌下向該熱溶液（50℃）加入EC，使萘普生分散于成囊聚合物中，并保持溫度80℃，1小時(shí)，然后在1小時(shí)的時(shí)間中逐漸降低溫度至45℃，之后迅速降低溫度至20℃，使微囊固化，微囊沉淀析出，傾去上清液，以200ml冷環(huán)已烷沖洗三次，真空過濾，50℃干燥30分鐘，電鏡下觀察到制備的微囊為多核結(jié)構(gòu)，形狀不規(guī)則，微囊內(nèi)部結(jié)構(gòu)松散，可以看到EC包著的萘普生晶體。增加聚異丁烯濃度，微囊表面逐漸光潔，但形狀不規(guī)則，此時(shí)藥物的溶出速率逐漸增大。
　　在以凝聚相分離法制備藥物微囊時(shí)，許多研究只說明溫度從82℃慢慢降至溫，很少去研究冷卻速度。LinSY等發(fā)現(xiàn)以EC和EVA共聚物在制備茶堿緩釋微囊時(shí)的冷卻速率是一重要影響因素。因而他們自行設(shè)計(jì)了一和控冷卻裝置，該裝置包括加熱系統(tǒng)和冷卻系統(tǒng)。使用這一新式冷支了裝置，在7種冷卻速度條件下他們以EVA共聚物為凝聚誘導(dǎo)劑，制備了茶堿微囊。研究表明，冷卻速度的快慢均會(huì)使制備微囊的孔隙率較高。冷卻速率0.05665C/min的制備微囊的條件，該條件下，EC*聚集在茶堿粒子表面。LinSY他們的研究提示我們在以有機(jī)溶劑的凝聚相分離法制備藥物微囊時(shí)，應(yīng)當(dāng)優(yōu)化冷卻條件，選出*冷卻速度。
　　3 水中分散體與水中成囊法
　　以傳統(tǒng)的藥物微囊化技術(shù)制備藥物巰水性囊壁的微囊時(shí)，為溶解包囊材料，需使用有機(jī)溶劑，但是由于有機(jī)溶劑存在著安全、毒性和高費(fèi)用等問題，因而使用水為溶劑是較理想的。水中膠體聚合物分散體已被用于取代水溶性聚合物在固體制劑包衣時(shí)的有機(jī)溶媒，同樣它也可用于取代微囊化時(shí)所用的有機(jī)溶媒。使用這種材料制備微囊的原理是，當(dāng)帶電荷的聚糖如海藻酸鈉或脫乙酰殼多糖噴入帶有相反電荷的離子如鈣離子或三聚磷酸酯溶液中便形成膠化粒子，在制備微囊和干燥過程中，膠體聚合粒子與加入的水中分散體聚積熔合而成均質(zhì)膜?；谶@種考慮，BodmeierR等根據(jù)膠體聚合物海藻酸鈉在鈣離子溶液中的聚集作用原理，使用水中膠體聚合物分散體制備了愈創(chuàng)木酚甘油醚、布洛芬、右旋鹽酸麻黃堿和茶堿四種藥物的微囊。制備方法為，將藥物溶于或分散于海藻酸鈉水溶液后，加至聚合物分散體中，再將分散體滴至攪拌的氯化鈣溶液，1-2分鐘后過濾，分離凝膠化顆粒，蒸餾水沖洗，真空60℃干燥12小時(shí)后即得含藥微囊。他們以這些聚合物分散體制得的微囊其微囊化率多數(shù)在90%以上、微囊載藥量隨藥物在新水性外相的溶解度增加而降低。攪拌時(shí)間對溶解度大微囊載藥量降低。四種藥物從EC微囊中的溶出速率大小順序與藥物溶解度大小順序一致，即右旋鹽酸麻黃堿>茶堿>布洛芬。
　　目前已有FMC公司的Aquacoat和Colorcon公司的Surelease兩中EC的水中膠體分散體商品上市面上。Aquacoat固形物占30%（W/W），是通過直接乳化-溶劑蒸發(fā)法制備，內(nèi)含穩(wěn)定劑十二烷基*和十六醇，使用前需加入增塑劑，需要時(shí)也可稀釋使用。Surelease內(nèi)含固形物25%（W/W），是通過相傳化原位乳化技術(shù)制備，肉食穩(wěn)定劑油酸銨、增塑型二丁基癸二酸酯，可直接使用，干燥成膜時(shí)，氨氣蒸發(fā)，剩下的油酸可在膜內(nèi)用作增塑劑。EC是應(yīng)用zui廣泛的疏水性聚合物，除EC的水中分散體外，聚合物的水中分散體尚有RohmPharma公司生產(chǎn)的丙烯酸聚合物水中分散體Eudargit。
　　4 噴霧干燥法
　　噴霧干燥是將液體成份在熱氣環(huán)境中霧化成小液滴，再干燥成固體顆粒的過程，該技術(shù)在制藥工業(yè)中用于干燥熱不穩(wěn)定藥物，或用于改善水中溶解度較低藥物的溶解性、改善制備片劑用的顆粒的流動(dòng)性、改善藥物在高分子材料中的分散性。它也可用于制備藥物微囊。
　　噴霧干燥技術(shù)是藥物微囊化的一個(gè)有效方法，特別是對水溶液中成分的干燥，該方法簡單實(shí)用。
　　盡管有許多報(bào)告報(bào)道了以噴霧干燥法制備微囊，但均需使用有機(jī)溶劑，WanLSC等不使用有機(jī)溶劑，而使用聚合的水溶液以噴霧干燥技術(shù)制備了茶堿微囊。他們將藥物溶液和藥物混懸液分別進(jìn)行了噴霧干燥，使用的聚合物材料是琥珀酸醋酸羥丙甲纖維素、甲基纖維素和產(chǎn)羧甲基纖維素鈉。在藥物聚合物溶液噴霧干燥時(shí)，藥物、聚合物和增塑劑均溶解于水中，在藥物混懸液噴霧干燥時(shí)，藥物在噴霧干燥前加入聚合物溶液。結(jié)果表明，以混懸液經(jīng)噴霧干燥制得的微囊較以溶劑制得的微囊的流動(dòng)性好、溶出速率較慢。以溶劑制得的微囊在聚合物表面含有藥物顆粒，故使藥物釋放較快。噴霧干燥產(chǎn)品的溶出性與聚合物的種類及其水溶性有關(guān)，CMC-Na的水溶性較好，該輔料水化形成凝膠較快，可較有效地阻止藥物釋放。較小的粒子易于聚集一起，延緩了藥物釋放，以CMC和HPMC制得的微囊的釋藥特性和流動(dòng)性相似。
　　5 加入親水材料，促進(jìn)藥物釋放
　　水溶性藥物透過疏水性微囊壁主要是通過衣層孔隙，微溶藥物的透過主要是通過擴(kuò)散作用。溶解度較低藥物從微囊釋放，藥物透過囊壁聚合物屏障有以下幾個(gè)過程：水通過聚合物，進(jìn)入囊內(nèi)，溶解囊內(nèi)藥物，溶解了的藥物透過聚合膜而進(jìn)入釋放介質(zhì)。向疏水膜中加入親水性聚合物或其它極性材料，改變了骨架膜的性質(zhì)如聚合物的構(gòu)形、結(jié)晶度和親水性，增加了膜的孔隙度，在膜兩側(cè)形成了直接相通的毛細(xì)管或水化結(jié)構(gòu)，從而增加了藥物經(jīng)疏水膜的透過性。如向EC中加入聚乙二醇4000，當(dāng)微囊接觸水后，親水性材料溶解，在EC膜上形成孔洞，從而增加巴比妥鈉微囊的釋藥。加入聚乙二醇1500、三醋酸甘油酯、氯化鈉和鄰苯二甲酸二丁酯均可增加微溶物的釋藥。
　　Tirkkonen等使用分離法制備了加有氯化鈉的吲哚美辛的微囊，通過加入不同量的固體NaCl以改變微囊囊壁的孔隙率，從而促進(jìn)微囊中藥物的釋放。加入氯化鈉的溫度選在40℃時(shí)加入，NaCl微粒則不能嵌入EC膜中，高于40℃時(shí)，NaCl微粒則被包入微囊中，也不具備有EC膜上形成孔隙的作用。聚異丁烯為凝聚作用的誘導(dǎo)劑。加入聚異丁烯可降低微囊的聚集，使形成的微囊表面光潔，但溶出速率降低。
　　吲哚美辛從EC微囊中釋放非常慢，逐漸增加加入氯化鈉的量，該藥的釋放有顯著增加，這是由于微囊囊壁上的氯化鈉溶解，吲哚美辛從形成的小孔中釋放的原因。當(dāng)囊壁上孔隙度低時(shí)，弱酸性藥物吲哚美辛降低微囊內(nèi)環(huán)境的pH，從而降低藥物溶解度和溶出速率。當(dāng)囊壁上孔隙大到讓釋放介質(zhì)進(jìn)出微囊時(shí)，藥物釋放則被促進(jìn)。
　　四、微囊的質(zhì)量評價(jià)
　　1 微囊中藥物溶出速度
　　微囊溶出速度的測定，可以直接反映微囊中藥物的釋放速度，用以比較各種微囊制品的性能，確定藥物作時(shí)間及作用部位。為微囊質(zhì)量主要指標(biāo)之一。
　　微囊溶出速度測定方法很多，根據(jù)微囊所制備的不同劑型，分述如下：
　　微囊片劑、微囊膠囊劑等通常應(yīng)用片劑溶出速度測定的設(shè)備，如慢心律微囊片的研究，采用77-1型片劑四用儀，在人工胃液中測定4h，再在人工腸液中測定4h，總釋放率分別達(dá)到68.91%和19.62%，用以說明此微囊片的緩慢釋放藥物作用，為養(yǎng)活給藥次數(shù)提供科學(xué)根據(jù)。L.A.Luzzi研究了有胃腸液中測定戊巴比妥微囊的釋放性能，因?yàn)槿斯の改c液具有破壞或滲透囊膜的作用，影響藥物的釋放速度。又如鶴草酚微囊釋放性能的研究，也采用77-1片劑四用儀測定，轉(zhuǎn)速50r.p.m（接近胃腸道蠕動(dòng)速度），篩選出可在小腸部位釋放大部分藥物的微囊制備條件的處方，有利于驅(qū)絳蟲，取得了良好的效果。
　　混懸劑微囊注射劑藥物釋放度的測定方法，J.R.Nixon采用Visking袋法，測定其溶出速度。具體方法介紹如下：首先取一定量配方的微囊混懸液，裝入Visking袋，然后將此度為60rpm，間隔一定時(shí)間取3ml樣品液，分光光度法測定樣品溶液的藥物含量，計(jì)算釋放量。J.R.Nixon用此研究了尼龍材料包制的微囊混懸型注射液，以釋放出50%或100%的速度來比較幾種不同制品的釋放性能。此法可提供混懸型微囊注射液溶出速度的測定，此方法的原理是利用藥物從微囊中溶出，通過半透膜（Viskin膜）的速度不同，評定藥物微囊的釋放性能。此外Merble等采用流動(dòng)管柱法測定非那西丁微囊的釋藥速度。
　　目前雖然無藥典收載方法測定微囊的釋放速度，但在各自的研究中，對于微囊的各種劑型如片劑、膠囊、混懸劑注射液、乳劑等，有如上介紹相應(yīng)的方法測定溶出速度，供研究微囊藥物釋放性的控制標(biāo)準(zhǔn)。
　　2 微囊的含量測定
　　微型膠囊中藥物含量測定，也是其重要質(zhì)量指標(biāo)之一，與其它劑型具有同等重要的意義?？墒悄壳坝捎谥苽湮⒛业姆椒ǚ倍?，每種方法制得的產(chǎn)品，包囊的藥物量不同，噴霧干燥法和空氣懸浮法制得微囊的被包囊藥物量達(dá)95%，而相分離法-凝聚法所制得的微囊，藥物含量常為20-80%，況且同一種方法制備的微囊，被包囊的藥物通常含量差異較大，所以含量測定顯得特別重要。為了保證測定準(zhǔn)確性，通常增加取樣量，提高測定結(jié)果的可靠性，每次測定采用三個(gè)以上樣品的平均婁、微囊型膠囊含量測量方法分述如下：
　　（1）含揮發(fā)油類微型膠囊的含量測定方法
　　通常采用提油法，如牡荊揮發(fā)油微囊片的含量測定，樣品顆粒首先用人工腸液，在37℃水浴中消化，使油*釋放，然后用蒸餾法或索氏提取器提取揮發(fā)油，計(jì)算出每片含揮發(fā)油。
　?。?）有機(jī)溶媒提取法
　　此法應(yīng)用較廣，根據(jù)包囊藥物的性質(zhì)，可選用不同種類的有機(jī)溶媒提取藥物。常用的溶媒為乙醚、氯仿、甲醇、二氧六環(huán)等。如鶴草酚微型膠囊的含量測定，先用消化酶消化明膠阿拉伯膠，顯微鏡下觀察微囊膜*消失，再用氯仿提取主藥鶴草酚，因?yàn)辁Q草酚在氯仿中溶解度大，提取后用紫外分光光度法測定含量。又如復(fù)方甲地孕酮微囊注射液中甲地孕酮和戊酸雌二醇的含量測定，樣品用甲醇振搖提取，直至在顯微鏡觀察不到微囊內(nèi)含有不透明藥物為止，提取液采用BondapakC18色譜柱，用雙波長紫外檢測器，在254nm和280nm波長下，同時(shí)分別檢測甲地孕酮和戊酸雌二醇的含量。另外，硝硫氰胺微囊用二氧六環(huán)提取主藥測其含量。
　?。?）水提取法
　　被包囊藥物如果是水溶性的，常采用水提取主藥。如慢心律微型膠囊中慢心律為無色結(jié)晶性粉末，易溶于水，用硬脂酸和乙基纖維素為囊材，采用噴霧凍凝法制備微囊，所用主藥用水提取液進(jìn)行含量測定。
　　微型膠囊含量測定中，特別值得提出的問題是微囊膜的破壞，如果在含量測定前，微囊膜不*破壞，主藥提取不*，藥物含量的確良準(zhǔn)確性將受到影響。用明膠-阿拉伯膠復(fù)合凝聚法制備的微囊，可采用皂化法破壞膠質(zhì)囊膜。如維生素A微囊，在堿性醇溶液中，皂化破壞微囊膜。而水溶性囊芯物包在水滲透性包囊材料乙基纖維素中，其內(nèi)容物可用水浸出，不必破壞微囊膜，如慢心律以硬脂酸-乙基纖維素為囊材，噴霧凍凝法制微囊，只用蒸餾水加熱提取主藥。用明膠制備的微囊較多，常用胃蛋白酶或者胰酶消化使囊膜破壞，再進(jìn)行含量測定，可使主藥加收率顯著提高。有時(shí)溶媒提取不*，用超聲波處理，可得到滿意的結(jié)果。
　　經(jīng)過20多年的努力，藥物微囊化技術(shù)，在制藥領(lǐng)域的應(yīng)用日漸廣泛，特別是解決口服給藥存在的問題時(shí)，一方面改善了藥物穩(wěn)定性，另一方面延續(xù)藥物釋放，減少毒副作用，顯示出許多優(yōu)點(diǎn)，目前醫(yī)藥工業(yè)中常采用各種藥物制成的微囊作為原料，再加工成其它劑型。如散劑、膠囊劑、咀嚼片、埋藏片、口含片及其它口服壓制片、注射液、液體混懸劑、洗劑、凝膠劑、涂劑、薄膜劑等。隨著技術(shù)的不斷發(fā)展和進(jìn)步，微囊的研究也將更加深入。

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