一、概述

　?。ㄒ唬┙陙硭幬锵嗷プ饔弥饕赜谟懻擉w內(nèi)的相互影響，這當(dāng)然是重要一方面。但在藥劑的應(yīng)用和產(chǎn)生工作中，經(jīng)常遇到由于成分配伍不當(dāng)而造成嚴重的制品質(zhì)量事故，因此有必要討論藥物及制劑要配伍中可能出現(xiàn)的問題和解決辦法。本章的內(nèi)容將包括一些藥物成分在制劑、貯存以及應(yīng)用過程多方面的相互影響，以及合理解決的辦法。

　?。ǘ┡湮樽兓念愋?配伍變化可大致分為療效學(xué)配伍的變化與物理學(xué)配伍變化。

　　1．療效的配伍變化藥物合并使用后，在機體內(nèi)一種藥物對中一種藥物的體內(nèi)過程或受體作用產(chǎn)生影響，而使其藥理作用性質(zhì)和強度、副作用、毒性等有所改變。藥物的這些盯互作用有些用利于治療，如磺胺類藥物與甲氧芐氨嘧啶合并使用，療效顯著加強。而有些則少利于治療，如異煙肼與麻黃堿或阿托品合并應(yīng)用使用使副作用加強。藥物配伍后在體內(nèi)相互作用產(chǎn)生不利于治療者屬于療效的配伍禁忌。

　　2．物理化學(xué)的配伍變化藥物配伍后產(chǎn)生物理化學(xué)下的改變，如物理狀態(tài)，溶解性能、物理穩(wěn)定性及化學(xué)穩(wěn)定性的變化，這樣也可必然影響其作用和療效。物理變化學(xué)變化還可再分為物理的化學(xué)的配伍變化?！　?

　?。?）物理配伍變化:藥物配伍時發(fā)生了物理性質(zhì)的改變，如果得不到符合要求的制劑則屬于禁忌。例如含樹脂的醇性制劑在水性制劑中析出樹脂，含共熔成分多的制劑失掉干燥均勻的結(jié)聚狀態(tài)。吸時性較強的固體粉末（如活性炭、白掏土等）與劑量較小的生物堿鹽物配伍時，能因后者被吸附而在機體中不*釋放。微晶的藥物（如醋酸可的松）在水溶液中由于某些物質(zhì)的溶解能逐漸使之聚結(jié)成大晶型等。物理配伍變化一般屬于外觀上的變化，如果條件改變還可能恢復(fù)制劑的原來形式。

　?。?）化學(xué)配伍變化：是指藥物之間發(fā)生了化學(xué)反應(yīng)，使藥物產(chǎn)生了不同程度的質(zhì)變化而失效。化學(xué)作用的產(chǎn)生一般表現(xiàn)在產(chǎn)生沉淀、變、潤濕或液化、產(chǎn)生氣體、爆炸或燃燒等現(xiàn)象上，但亦有許多藥物的分解、取代、聚合、加成等化學(xué)難以從外觀看出來。應(yīng)注意并不應(yīng)把有意進行的化學(xué)反應(yīng)看做是配伍禁忌。應(yīng)當(dāng)著重指出，配伍禁忌往往是物理與化學(xué)的因素的相互影響而造成的，其結(jié)果也必然影響到療效。所以在分析配伍禁忌處方的決不可單獨考慮一方面而疏忽另一方面，特別是藥理和療效方面。許多藥物配伍制成某些劑型后，在貯存及應(yīng)用過程中發(fā)生物理的或化學(xué)的變化，而降低了它的穩(wěn)定性。如青霉素G鈉或鉀鹽與藥物水溶液配伍時青霉素或多少地發(fā)生變化，不過由于條件不同（如pH值、溫度等）有時分解快些，有時分解慢些，只有在一定時間內(nèi)變化的量達到一定程度后才不能用于臨床。另外發(fā)生配伍上的變化也不都是不利的。臨床上經(jīng)常利用藥物之間拮抗作用來解決藥物中毒。如有機磷輕度毒時采用與有機磷作用拮抗的阿托品來解毒。有利用拮抗作用消除另一藥物副作用，如麻黃素治哮喘時，用巴比當(dāng)類藥物對抗其中樞神經(jīng)興奮作用。因此判斷藥物配伍變化是否會影響制劑質(zhì)量及治療效果，需要對具體問題體分析。



二、物理化學(xué)的配伍變化

　　藥物間的物理化學(xué)配伍變化由于所處理狀態(tài)或劑型的不同而不同。有些變化的基本機理是相同的。

　　（一）固體藥物的生理化學(xué)配伍變化固體狀態(tài)下配伍的物理變化主要是配伍時出現(xiàn)潤濕、液化、硬結(jié)、變色、分解型時及產(chǎn)生氣體等現(xiàn)象。

　　1．潤濕與液化制造固體型時為了有利于成型，大多數(shù)成分保持固態(tài)，但有時二種或二種以上的固體藥物配伍時在制造或貯存過程中發(fā)生潤溫和液化，給制造上帶來因難和影響產(chǎn)品質(zhì)量。造成潤濕與液化的原因主要有四個：

　?。?）由于藥物間反應(yīng)成水分，固體的酸類與堿類物間反應(yīng)能形成水。如制造泡騰固體制劑時常用碳酸氫鈉與有機酸（如枸櫞酸），兩者混合時在稍高濕度下會較快產(chǎn)生中和反應(yīng)放水分，使混合物潤濕。

　　（2）含結(jié)晶水多的鹽與其它藥物發(fā)生反應(yīng)后形成含結(jié)晶水少的鹽而放出結(jié)晶水。如醋酸鉛與明礬混合則放出結(jié)晶水。

　　（3）混合物的臨界相對濕度下降而吸濕：固體藥物的吸濕與度及空氣相對濕度有關(guān)。一些水溶性藥物在室溫下其監(jiān)界相對濕度高時則會出現(xiàn)潤濕甚至液化（見散劑部分）。

　?。?）形成低共熔混合物：一些醇類、酚類、酮灰、酯類藥物如簿荷腦、樟腦、香、草酚、苯酚、水合氯醛等，在一定溫度下低共熔混合物能否液化或潤濕除與混合物中的藥物本身熔點等性質(zhì)有關(guān)外還與混合物中二重量比有關(guān)。藥物的粒徑越細產(chǎn)生潤濕或液化的速度越快，研磨也能加快潤濕。，形成低共熔混合物的液化利于制造。另外有研究表明形成低共熔混合物能促進一些藥物的溶解速率。如65％阿司匹林與37％乙酰苯胺所形成的低共熔混合物比二者相同比例的混合物溶解快。氯霉素與尿素的低共熔混俁物可加速氯霉素的溶解和吸收。這是由于這些固體的低共熔混合物是一種固體分散物。

　　2．結(jié)快散劑、顆粒劑由于藥物吸濕而后又逐漸干燥會引起結(jié)塊。結(jié)塊會使這類劑型的質(zhì)量變壞，有時會同導(dǎo)致藥物分解失效。

　　3．變色藥物間引起氧化還原、聚合、分解等反應(yīng)時，有時產(chǎn)生帶色化合物或發(fā)生顏色上變化，如含酚基化合物與鐵鹽間相互作用使混合物顏色有變化。有些藥物容易氧化變色，而與另一藥物配伍時則反應(yīng)加速，如水楊酸鹽與堿性藥物配伍。有些藥物在光線照射，高溫及濕度下反應(yīng)更快。

　　4．產(chǎn)生氣體產(chǎn)生氣體也是藥物發(fā)生化學(xué)反應(yīng)的結(jié)果。如碳酸鹽、碳酸鹽、碳酸氫鹽與酸類藥物，銨鹽及烏洛托品與堿類藥物混合時也可能產(chǎn)生氣體。如溴化銨與利尿素配伍可放出氯氣。固體劑型中藥物配伍變化特別是化學(xué)變化比在液體劑型中慢。藥物分散程度越細則越容易引起反應(yīng)。在空氣干燥的情況下反應(yīng)可能變得更慢些。

　?。ǘ┮后w間劑型中藥物間物理化學(xué)配伍變化各種液體劑型的藥物配伍變問題雖然各有些差別，但大致相同。目前藥物治療上生廣泛采用注射液給藥而且常常多種注射液配伍在一起注射，因此本節(jié)以注液配伍變化為主進行討論。注射液的物理化學(xué)配伍變化主要出現(xiàn)混濁、沉淀、結(jié)晶、變色、水解、效價下降等現(xiàn)象。如15％的硫噴妥鈉水性注射液與非水溶媒制成的西蘭注射液混合時可析出沉淀。又如多巴胺注射液配伍后逐漸變成粉紅色至紫色。枸櫞酸小檗堿注射液與等滲氯化鈉混合時則析出結(jié)晶狀沉淀等等。肉眼看不到變化的配伍禁忌主要是在一些水溶液中不穩(wěn)定的藥物，一般都將加入一些溶媒或加入輸液中，有時與其它性注射液混合，在這種情況下原來條件（如pH）產(chǎn)生了變化，因而變得不穩(wěn)定。如紅霉乳糖酸鹽與葡萄糖氯化鈉注射液配合后（pH為4.5）6小時效價等下降約12％。因為紅霉素在酸糖酸性條件下（pH5以下）不穩(wěn)定，如果與一些藥物配伍后pH下降至0.4左右則6小時會失效50％以上（250）。這種情況由于肉眼觀察不到，所以帶來的危害性往往是嚴重的。此外，有些藥物與輸液配伍，雖然用肉眼觀察不到沉淀，但用微孔濾膜顯微鏡及電子顯微鏡法可觀察有大量的微?；蛭⒕Т嬖?。如先鋒霉素I號溶液在pH4.9時為12161粒／L，pH8為2831粒／L。pH4.9時微粒呈片狀無晶體形大塊沉淀物。而pH6.9時無晶形大沉淀具粘性認為這些物質(zhì)粘附性在人體血管內(nèi)壁可能性較大，故易引起局部剌激與靜脈炎。這類問題已引起人們的注意。注射液中產(chǎn)生配伍變化的因素很多,其中主要有以下四個方面：

　　1．輸液的組成常用的輸液有5％葡萄糖注射液，等滲化鈉注射液、復(fù)方氯化鈉注射液、葡萄糖氯化鈉注射液、右旋糖酐注射液。轉(zhuǎn)化糖注射液及各種含乳酸鈉的制劑等，這些單糖、鹽、高分子化合物的溶液一般都比較穩(wěn)定，常與注射液配伍。有些輸液由于它的特殊性質(zhì)，而不適于某些注射液的配伍。如：

　?。?）血液：血液不透明，在產(chǎn)生沉淀混濁時不易觀察。血液成份極復(fù)雜，與藥物的注射液混合后可能引起溶血、血球凝聚等現(xiàn)象。

　　（2）甘露醇：甘露醇注射液含20％以及25％甘露醇，為一過飽和溶液。甘露醇在水中的溶解度（250）為1：5.5故20％已超過其溶解度，但一般不易析出結(jié)晶（如有結(jié)晶析出，可加溫到370使之*溶解后應(yīng)用）。這種溶液加入某些藥物如氯化鉀，氯化鈉等的溶液能引起甘露醇結(jié)晶析出。

　?。?）靜脈注射用脂肪油乳劑：這種制品要求油的分散程度很細，油相直徑在幾個μm以下，這類制品與其它注射液配伍應(yīng)慎重。因乳劑的穩(wěn)定性受許多因素影響，加入藥物往往能破壞乳劑的穩(wěn)定性，產(chǎn)生乳劑破裂，油相合并或油相凝聚等現(xiàn)象。

　　2．輸液與添加注射液間的相互作用：

　?。?）溶媒組成的改變：注射劑有時為了有利于藥物溶解、穩(wěn)定而采用非水性溶媒如乙醇、丙二醇甘油等。當(dāng)這些非水性溶媒的注射劑加入輸液（水溶液）中時，由于溶媒組成的改變而析出藥物。如氯霉素注射液（含乙醇、甘油等）加入5％葡萄糖注射液中時往往析出氯霉素。但輸注液中氯霉素的濃度低于0.25%則不致析出沉淀。

　?。?）pH的改變：注射液pH值是一個重要因素，在不適當(dāng)?shù)膒H下，有些藥物會產(chǎn)生沉淀或加速分解。如新生沉淀。5％硫噴妥鈉10 ml 加于5％葡萄糖500ml中則產(chǎn)生沉淀。這都是由于pH下降而產(chǎn)生沉淀。許多抗生素類藥物不同pH條件下其分解速度頗不同。如乳糖酸紅霉素在等滲氯化鈉中（pH約6.45）24小時分解3％，若在糖鹽水中（pH約5.5）24小時則分解32.5％。輸液本身pH是直接影響混合后pH的因素之一。而各種輸液有不同的pH值范圍，而且所規(guī)定的pH范圍較大。例如葡萄糖注射液的pH為3.2－5.5，如pH為3.2則與酸不穩(wěn)定的抗生素配伍時會引起分解失效的百分數(shù)較大。如青霉素G在混后pH值為4.5的溶液中在4小時內(nèi)損失10％，而在pH3.6時，一小時即損失10％；4小時損失40％的效價。先鋒霉素5號在5％葡萄糖注射液中與維生素C注射液配伍，24小時內(nèi)含量下降8.9％。因此聯(lián)合使用時間不可超過6小時。PH對藥物穩(wěn)定性影響極大。這是因為這些物質(zhì)的分解速度與溶液中的[H+]有關(guān)。PH相差一個單位則[H+]zui低抑制劑之間，[H+]相差約200倍。而葡萄糖氯化鈉注射液（pH3.5-6.0）則[H+]相差約320倍。很多藥物在這種 pH輻度中不適應(yīng)。因此，對制劑的pH及其范圍應(yīng)有足夠的注意。

　?。?）緩沖容量： pH對于產(chǎn)生配伍禁忌影響雖然很大，但藥液混合生的pH是受注射中所成份的緩沖能力決定的（有些加入緩沖劑）。緩沖劑抑pH變化能力的大小稱為緩沖容量。有些輸液中含有陰離子如乳酸根等，它們有一定緩沖容量。在酸性溶液中沉淀的藥物，在含有緩沖能力的弱酸溶液中常會出現(xiàn)沉淀。如5％硫噴妥鈉10ml加入生理鹽水或林格氏液（500ml）中不產(chǎn)生變化，但加入5％葡萄糖或含乳酸鹽的葡萄糖液中則析出沉淀，這是由于具有一定低pH并有一定緩沖容量的溶液，使混合后的pH下降至藥物沉淀的范圍以內(nèi)所致。

　?。?）離子作用：有些離子能加速某些藥物的水解反應(yīng)。如乳酸根離子能加速氯芐青霉素的水解。若氯芐青霉素在含乳酸的復(fù)方氯化鈉注射液中4小時后可損失20％則沒有變化。乳酸根還能加速青霉素G的分解，pH為6.4時青霉素G的分解速度與乳酸根離子濃度（在0.1M-0.5M之間）成正比，且其作用比枸櫞酸根強。另一方面，青霉素G及某些半合成青霉素如氨芐青霉素等在權(quán)性是能胺蔗糖、葡萄糖及右旋糖酐所作用使效價下降，但在370和pH高于8.0時在10％葡萄糖、5％葡萄糖或6％右旋糖酐中其效價下降的趨勢則能被足夠量的碳酸氫鈉所抑制，在室濕失效變慢。

　?。?）直接反應(yīng)：某些藥物可直接與輸液中一種成份反應(yīng)。如四環(huán)素與含鈣鹽的輸液在中性或堿性下，由于形成螯而合物而產(chǎn)生沉淀。但此螯合物在酸性下有一定的溶解度，故在一般情況下與復(fù)方氯化鈉配伍時不同至于出現(xiàn)沉淀。除Ca++外，四環(huán)素還能與Fe++形成紅色、AI++形成黃色、Mg++形成綠色的螯合物。

　?。?）電解質(zhì)的鹽作用：例如兩性霉素B在水中不溶，在強酸性及強堿性溶液中能溶解（1mg/ml）本品的注射用水的溶液為膠體分散，只能加在5％葡萄糖注射液中靜滴。如果在大量電解的輸液中則能被電解質(zhì)鹽析出來，以致膠體粒子凝而產(chǎn)生沉淀。

　?。?）聚合反應(yīng)：有些藥物在溶液中可能形成聚俁物。如氨芐青霉素10％（）的濃貯備淮雖貯于冷暗處，但放置期間 pH稍有下降便出現(xiàn)變色，溶液變粘稠，甚至?xí)a(chǎn)生沉淀。這是由于形成聚合物所致。有人認為青霉素的變態(tài)反應(yīng)與形成聚合物有關(guān)。氯芐青霉素的聚合作用認為與6氨基青霉素酸相似。青霉素G與先鋒霉素II亦有類似的反應(yīng)。聚合物會引起過敏。聚合物會引起過敏、聚合物形成過程與時間及溫度均有關(guān)。

　?。?）藥物與機體中某些成份的結(jié)合：某藥物如青霉素與蛋白南能結(jié)合。這種結(jié)合可能會增中變態(tài)反應(yīng)，缺以這種物質(zhì)加入蛋白質(zhì)類輸液中使用是不妥當(dāng)?shù)摹?

　　3．注射液之間的相互作用：除將兩種以上的注射液混合以外，還常常將兩種以上的注射液加入輸液中一起作靜注。兩種注射液混混后的藥物濃度比與輸混合者大，因而更容易出問題。這方面的配伍變化，大部分是由于pH改變的影響。由于兩種注射液的pH穩(wěn)定范圍差較大，例如鹽酸四環(huán)注射液的pH1.8-2.98，而磺嘧啶鈉的注射液的 pH 為8.5-10.5,以在混合容易產(chǎn)生配伍變化。許多有機堿在水中難溶而需制成強本牟鹽，如氯丙嗪加鹽酸制成酸氯丙嗪則在水中易溶。但當(dāng)加堿于酸氯丙嗪溶液中又會析出氯丙嗪。許多有機酸類（如巴比妥類、磺胺類等）在水中難溶，需要加堿制成的鈉鹽才能配成溶液。所以這類注射液與其它酸性液配伍后，由于混合液pH的變化而往往容易產(chǎn)生沉淀。如鹽酸四環(huán)注射液與乳酸鈉注射配伍時，則使鹽酸四環(huán)素注射液pH上升而析出四環(huán)素的沉淀。

　　在輸液中，加入兩種以上的注射液，由于zui后體積的增加而增加了溶解量以致有時不致出現(xiàn)沉淀。如氯茶堿注射液加于5％葡萄糖液（1g/L）時為pH8.5，再加鹽酸球素（0.5g/L）則 pH下降到4.0這是由于鹽酸四球素加了抗壞血酸作緩沖使pH變低。氨茶堿在pH8.0以睛是不穩(wěn)定的。此混合液在12小時內(nèi)無沉淀產(chǎn)生，但浴液顏色變暗。

　　4．影響配伍變化的其它因素：

　　（1）配合量：配合量的多少影響到濃度，一此物在一定濃度下才出現(xiàn)沉淀。如阿拉明注射液與氫化可的松琥珀酸鈉注射液，在等滲化鈉或5％葡萄糖注射液中各為100mg/L時，觀察不到變化。但濃度為300mg/L氫化可的松琥珀酸鈉與200mg/L阿拉明時則出現(xiàn)沉淀。

　?。?）反應(yīng)時間：許多藥物在溶液中的反應(yīng)有時很漫，個別注射液混合向小時才出現(xiàn)沉淀，所以在短時間內(nèi)使用完是可以的。但作用輸液的時間有長有短，一般在4小時內(nèi)應(yīng)輸完。如需要入的量較大時，可分為幾次輸入，每次重新配合，這樣還可減少液被污染的機會。

　　（3）溫度：反應(yīng)速度受溫度影響很大，一般每升高10℃反應(yīng)速度增2－3倍。通常輸液過程中溫度波動不大。但須注意注射液混合后注射（輸入）前這段時間要短,如將粉末或凍干的安辣劑制成貯備溶液時，此濃溶液應(yīng)貯存于冷暗處，以防止因濕度過高或時間過長而變質(zhì)。

　　（4）氧與二氧化碳的影響：有些藥物制成注射液須在安瓿內(nèi)充填惰性氣體如N2等，以防止藥物被氧化。有些CO2的影響，如苯妥英鈉、硫噴妥鈉等注射液，因吸收空氣中的CO2使溶液的pH下降，故亦能有析出沉淀的可能。

　　（5）光敏感性：有些藥物對光是敏感的，如兩性霉素乙、呋喃妥因鈉、磺胺嘧啶鈉、核黃素，四環(huán)素類雌性激素類藥物。兩性霉素乙的液體應(yīng)以黑紙遮好，避免強光照射。

　?。?）混合的順序：有些藥物楊合時產(chǎn)生沉淀現(xiàn)象可用改變混合順序的方法來克服。如1g氨茶堿與300mg菸酸配合，先將氨茶堿用輸淮稀釋至100ml，再慢慢加入菸酸則可達到澄明的溶液，如先將兩種藥液混合后稀釋則會析出沉淀。

　　（7）成份的純度：有些制劑在配伍時發(fā)生的異?，F(xiàn)象，并不是由于成份本身而是由于原輔料的不純（含有雜質(zhì)）所引起。例如氯化原料中含有微量的鈣鹽，當(dāng)與2.5%枸櫞酸鈉注射液配合時往往產(chǎn)生枸櫞酸鈣的懸浮微粒而混濁。中草藥注射液中未除盡的高分子雜質(zhì)也能在長久貯存過程中?；蚺c輸液配液配伍時出現(xiàn)混濁或沉淀。此外還應(yīng)考慮到注射劑中常常加有各種附加劑，如緩沖劑，助溶劑、抗氧劑等，它們之間或它們與藥物之間往往會發(fā)生反應(yīng)而出現(xiàn)配伍變化。注射液中有極小一部分為油性溶液混懸液，由于油水不相混溶所以這些注射液與水性液配合伍后一般情況下得不到均勻的分散體系，通常不宜配伍使用。其它液體藥物的配伍除可,出現(xiàn)上述情況外，可以出現(xiàn)分層現(xiàn)象。



三、配伍與療效的變化（藥物相互作用）

　　由于藥物及制劑品種迅速增加，并且聯(lián)合用藥的機會越來越多。聯(lián)合用藥不但在體外可產(chǎn)生變化，有些藥物在體內(nèi)也發(fā)生相互作用而影響作用和療效。相互作用主要是指藥物聯(lián)合使用后在機體內(nèi)相互影響使療效發(fā)生了變化。相互作用不但在藥物之間而且與內(nèi)源性物質(zhì)及食物之間亦會發(fā)生。相互作用不一定同時應(yīng)用中，而可能發(fā)生于一種藥應(yīng)用后的一個時間內(nèi)。引起藥物相互作用的因素很多，主要有以幾方面：①胃腸道內(nèi)或機體內(nèi)藥物間物理化學(xué)反應(yīng)；②藥物動力學(xué)方面：影響藥物吸收過程；影響藥物分布過程；影響藥物代謝過程；影響藥排泄過程。③影響藥物在受體上的作用等。

　　藥物在相互作用中能使其一種或二種的作用性質(zhì)、強度、持續(xù)時間、副作用、毒性等有所改變。影響藥物的作用主要有二個方面；一方面協(xié)同作用：即兩種藥物合并使用能使藥物作用增加。協(xié)同作用又可分為相加作用和增強作用。相加作用為兩藥物作用等于兩藥作用這生。增強作用現(xiàn)為大于兩藥作用之和。如氯丙嗪能延長和加強中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制藥（如巴比妥類）和鎮(zhèn)痛劑的作用。當(dāng)合并用藥時這些藥只需常用劑量的1／4到1／2。增強作用不能認為都是有利的，如巴比妥類藥物同時使用，使作用減弱或消失。如縮瞳劑毛果蕓香堿與抗膽堿藥阿托品的并用。如與阿托品使用于治療胃潰瘍絞痛，膽絞痛等內(nèi)臟絞痛，這此當(dāng)然不是配伍禁忌。

　　藥物的協(xié)同作用與拮抗作用不單純性發(fā)生在治療作用上，而且在毒副作用上也同樣存在。

　?。ㄒ唬┪改c道、機體內(nèi)藥物間的物理化學(xué)反應(yīng) 藥物在胃腸道、機體內(nèi)有時產(chǎn)生物理化學(xué)反應(yīng)。一金屬解毒劑能與某此金屬離子形成絡(luò)合物。如依地酸鈣鈉、鹽酸半胱酸、二巰基丙醇、二巰丙磺酸、P鹽酸酶胺等為鉛、砷、汞、銻等金屬離子解毒劑它與這些金屬離子絡(luò)合物、環(huán)狀化合物等。此外美藍是利用氧化還原反應(yīng)起解毒作用。這些藥物同樣可與其它一些治療用金屬離子或藥物產(chǎn)生物理化學(xué)反應(yīng)起而藥物治療。在胃腸道中藥物藥物之間產(chǎn)生物理化學(xué)反影響吸收。如絡(luò)合物、；復(fù)合物或幅地吸附等原因。白陶土具有一定吸附作用，與林可霉同時應(yīng)用可降低林可霉素的吸收。降血脂藥物消膽胺為陰離子交換樹脂，它不但能與一些陰離了型藥物交換而且也以能對一 些中性藥物具有吸附作用。報導(dǎo)它與甲狀腺素、保太松、洋地黃毒甙、華法等藥物配伍時，由于吸附作用影響這些藥物吸收，認為如將這些藥的同時應(yīng)用秘須二午間隔5個小時以上服用。四環(huán)素族抗生素在胃腸道中與二價或三價金屬離子（）形成絡(luò)合物，這些絡(luò)合物在中性或弱堿笥會質(zhì)中溶解度更低，因而影響四環(huán)素族藥物的吸收，報導(dǎo)500mg四環(huán)素；500mg土霉素；300mg甲烯土霉素或200mg硫酸亞鐵同時服用時抗生素的zui血藥濃度下降超過80%。一些抗酸鈣、氫氧化鈣、氫氧化鎂、氫氧化鋁、堿性硝酸、三硅酸鎂等不宜與四環(huán)素族藥物同時服用，有些反應(yīng)可能促使藥物吸收。如氧化鎂離子間形成絡(luò)合物改變了華法令的溶解性所致。

　?。ǘ┧幬飫恿W(xué)方面的配伍變化 藥物的配伍應(yīng)用后其藥物動力學(xué)特征受到另一種藥物的與藥效動力學(xué)方面的配伍變化的區(qū)別，在于對血中游離藥物濃度與藥效反應(yīng)的關(guān)系曲線無影響。

　　1．影響吸收的相互作用，在臨床上由于吸收發(fā)生變化而影響的療效的主要表現(xiàn)在兩個方面，即影響藥物的吸收量；另一為影響藥物的吸收速度。二者都直接影響藥物有在血。降低藥物的吸收量等于減少給藥劑量，這對臨床的影響是顯著的。影響吸收速度，對療效也有影響，雖然藥zui終*吸收，但由于吸收過慢以致可能出現(xiàn)。

　?。?）當(dāng)要求迅速解除急性癥狀時，由于出現(xiàn)藥效的時間大大延遲而影響效果。

　?。?）可能由于緩慢釋放而腫收慢使作用過度延長對巴比妥類催眠劑則應(yīng)在一定時間后作用消失，如果作用時間過長則治療上是不合宜地。對于單劑量給藥后可達到治療的藥物來說。如鎮(zhèn)痛藥阿司匹林、平喘藥氨茶堿、催眠藥戊巴比妥等，改變吸收速度通常不那么重要，因為在劑量下穩(wěn)定態(tài)平均血藥濃度受吸收量的,影響，通常與吸收速度無關(guān)，因此在上意義不大。如阿司匹林的吸收速度受到影響時，對于治療頭痛有意義，但在治療關(guān)節(jié)炎時則不大。有許多途徑能藥物吸收速度與吸收量如崩解時間溶出速度、胃腸液pH、胃排空速度，通過小腸時間等。

　　1）改變胃腸道pH值：一種藥物改變胃腸道的 pH 時，則會影響某些藥物在胃道中的溶解、離子化等因而也就吸收。如認為因體劑型的阿司匹林在堿性溶液中比不緩沖的pH為2.5的溶液中吸收乙，這是由于阿司林在堿性溶液中溶解度增加、溶解度加快及胃肌容物pH升高而胃排空加快的原因。而碳酸氫鈉能顯著地降低四環(huán)素的吸收，因為四環(huán)素在pH5左右溶解度是zui小，當(dāng)與碳酸氫鈉配伍時胃液pH升高，使四環(huán)素溶解度下降及溶解速度變慢，也就影響四環(huán)素的吸收。

　　2）胃排空速度：胃排空速率影響藥物吸收速度和程度，藥物作用起始時間，就峰期和作用強度。能促進或抑制胃空速率的藥物能影響另一藥物吸收。如滅靈吐靈與普魯本辛對撲熱息痛吸收的影響，普魯本辛（注射）與普熱息痛（口服）并用與單獨服用撲熱息痛比較，前者比后者的撲熱息痛血中濃度的峰值下降且出現(xiàn)高峰時間后延。而與滅吐靈（注射）并用則結(jié)果相反。這是由于普魯本辛減慢而滅吐靈伍用則鍬戈辛很快通過十二指腸，以致使吸收反而減少，如與普魯本辛配伍則有得吸收。維生素B2的吸收亦有類似的情況。

　　3）改變腸蠕動：腸蠕動可因服用剌激性瀉藥而加快，因服用抗膽堿藥物而減慢，灰黃霉素與苯巴比肝伍用時，使灰黃霉素吸收減少。因為灰黃霉素是一種不溶性藥物,在道中文鍵盤0－30小時才能被吸收完，而苯巴比妥能剌激膽汗分泌，因而加速腸蠕動，結(jié)果灰黃霉素通過腸道上部時間快，因而使灰黃霉素吸收減少。

　　4）其它如新霉素、對氨水楊酸及秋水仙堿對小腸粘膜有毒性作用而影響某些藥物的吸收。有些影響吸收的例子的機理尚不清楚。如氨基糖甙類抗生（新霉素、卡那霉素、鏈霉素）口服不同程度地影響維生素B12、鐵劑吸收。

　　2．影響分布的相互作用在藥物相互作用中對分布的影響zui常見的是置換作用。置換是一種藥物減少另一種藥物與蛋白的結(jié)合。通常二種藥物在蛋白南某一結(jié)合位置上進行競爭。親和力大的把親和力弱的藥物置換出來，結(jié)果使被置換下來的藥物其游離型藥物濃度增加。藥效是與游離型藥物有關(guān)。因此藥物與蛋白質(zhì)結(jié)合率的改變直接影響藥物的療效與副作用。對于結(jié)合率高的藥物，如結(jié)合率為難8％被換后變?yōu)殡y6％。則游離型從容％增至今％，增加一倍。但如結(jié)合率低（30％）的藥物同樣從30％降至28％，則游型藥物濃度從70％增加至少2％，百分率增加值小，實際上意義不大。有些藥物在分布上濃度在某些組織中并與組織蛋白結(jié)合，如阿的平，撲瘧喹林，這兩種藥物同時使用由于被置換可出現(xiàn)嚴重毒性反應(yīng)。有報導(dǎo)認為丙磺舒不但能抑制青霉素的腎排泄，而且能降低青霉素的分布容積。

　　3．影響代謝的相互作用藥物在體內(nèi)主要由肝微粒體藥物代謝（藥酶）所代謝。藥酶也存在血、腎及其它部位，藥酶作用具有一定專屬性。從臨床上發(fā)現(xiàn)有些藥物對某些藥酶的活性有影響，一種是激發(fā)性藥酶的作用，稱為酶促作用。另一種為抑制藥酶的作用即酶抑作用。52例用抗凝劑治療心臟病患者，其中40例伍用苯巴比妥，而所用抗凝劑的量有時需半加三倍才能出現(xiàn)抗凝效果。而且停用巴比妥后，有2例出血死亡。巴比妥類減少抗凝活性在2－5天zui明顯，可維持一周或更長。停用巴比妥類后，酶促作用需23月才能消失。有些藥物如洋地黃、巴比妥類、安定劑及殺蟲劑中毒時，用安體舒通增加這些藥物代謝，加速這些藥物消除以達解毒目的。

　　（2）酶抑作用：與上述情況相反，有些藥物能抑制某些藥物代謝酶的活性，使代謝作用減緩，因而使這些藥物的藥理作用增強或毒性增加，如雙香豆素抑制甲磺丁脲在肝臟內(nèi)羥基化反應(yīng)酶的作用，使羥化反應(yīng)不能順利進行，而使甲磺丁脲在體內(nèi)停留時延長。還有少數(shù)藥物在體內(nèi)代謝上具有雙相活性。如導(dǎo)眠能。羥基保太松對已巴比妥的代謝酶的作用，開始是酶抑作用，連續(xù)給藥后則呈現(xiàn)酶促作用。

　　4．影響排泄的相互作用藥物一般以原形藥物或代謝物通過腎臟、肝膽系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)及皮肝皮膚汗腺分泌等途徑排出體外，其中以腎臟排泄為主。當(dāng)藥物或其活性代謝產(chǎn)物的排泄受到影響時，則會影響藥物或其活笥代謝產(chǎn)物在體內(nèi)的滯留時間，即影響藥效持續(xù)時間的長短，如多劑量給藥時會影響穩(wěn)態(tài)平均血藥濃度。藥物通過腎臟排泄的速率與量很多因素影響，其中主要有腎小球過濾，腎小管近端的分泌及腎小遠端的再吸收。在政黨狀態(tài)下分子量在70000以上的血漿蛋白及與蛋白結(jié)合的藥物不能被過濾進入原尿中,咽而回到血液循環(huán)。因此影響結(jié)合率亦同時這種藥物腎小球過濾。如一些弱酸藥物：青霉素G、丙磺舒、保太松、雙香豆素、氯磺丙脲、甲磺丁脲、對氨基水楊酸、水楊酸及內(nèi)源性酸（馬尿酸）。如堿類藥物：阿的平，妥拉蘇林、普魯卡因等。一些在腎小管主支分泌的藥物這間可相互競爭，即一種藥物抑制另一種藥物自腎小管的分泌，使該藥的消除減慢，因而血藥濃度相應(yīng)地增高。作用增強，如青霉素G與羧苯碘能與青霉素在腎小客近端競爭分汔進入尿中，結(jié)果通過腎小管近端分泌進入尿中那部分青霉素的量大大減少，因而青霉素消除減慢使血中青霉素的濃度較高而且能較長時間。在治療泌尿系統(tǒng)細菌感染時，尿pH值對療效影響很大。如紅霉素一般對革蘭氏陽性菌有效，但當(dāng)與碳酸氫鈉伍后也可治療泌尿系革蘭氏陰性菌感染。慶大霉素與乙酰唑胺或碳酸氫鈉同服使尿堿化后，對患桿菌性尿道炎的病人，只要改用途／5劑量就有效果。同時可減輕慶大霉素的毒性反應(yīng)。近年來應(yīng)用大劑量維生素C。根據(jù)報導(dǎo)，大劑量維生素C易使尿液酸化，因而影響弱酸性和弱堿性藥物排泄，酸性尿有增加對氨基水楊酸鈉和某些磺胺形成結(jié)晶尿的可能必，并能降低三環(huán)類抗抑郁藥和苯丙胺在腎小管的再吸收。此外尿道可出現(xiàn)尿酸鹽沉淀和胱氨酸結(jié)晶，因此應(yīng)避免應(yīng)用大劑量維生素C于痛風(fēng)病人。但亦有報導(dǎo)大劑量維生素C對尿液pH影響極微。食物也可尿液pH值，從而影響藥物的排泄，平衡蛋白質(zhì)飲食可造成酸性尿（pH約為所欲為5.9），而低蛋白質(zhì)飲食可造成堿性尿（pH約為7.5）它對苯丙胺的排泄影響極大。酸性尿在服藥后8小時內(nèi)排泄23％－56％。而堿性尿的只排泄0.5%－3％。能引起堿生尿的藥物有乙酰唑胺、乳酸鈉、碳酸氫鈉、枸櫞酯鈉、氯噻嗪類利尿藥；能引起酸性尿的藥物氯化銨、氯化鈣、鹽酸精氨酸、維生素C等。

　?。ㄈ┯绊懰幬镌谑荏w上的作用 在作用部位上第二種藥物可能以下幾列幾種情況影響*種藥物的主要藥理效應(yīng)：

　　2.改變受體；

　　3.改變作用部位的其它成分；

　　4.對不同生理系統(tǒng)但具有效應(yīng)或相反效應(yīng)的作用使總的生物效應(yīng)增強或減弱。

　　一種藥物在受體上與另與種藥物競爭，這在藥理上已*，如阿托品、筒箭毒堿及安心得安只具有很北或不具有活性，但它能占有阻斷如乙酰膽堿或腎上腺素等活笥物質(zhì)的效應(yīng)。人們用受體競爭解釋患者吸入異腎上腺素而增加死亡率的原因。認為異丙腎上腺素的體內(nèi)代謝，其產(chǎn)物質(zhì)3甲基異丙腎上腺素，使體內(nèi)累積大量3甲基異丙腎上腺素。導(dǎo)致哮喘進一步惡化。有些藥物可能在作用部位通過非對抗競爭改變作用的強度。如甲狀腺素增加華法對體的親和力而增加作用。體內(nèi)失鉀（如用利脲劑）使心臟對洋地黃強心甙更加敏感。由于阻斷在受體部位的一些代謝酶如單胺氧化酶或乙酰膽堿脂酶，使作用部位的成分或成分量發(fā)生變化而引起作用改變，協(xié)同作用可由于二種藥物分別作用于同一系統(tǒng)或不同系統(tǒng)的同樣作用體上而引起的。如乙醇、吩噻嗪、麻醉性鎮(zhèn)藥與巴比肝類間配伍可能由于它們作用于不同部位但作用相同的體而加強了痛作用。藥物相互作用還受生理條件影響。藥物相互作用的機理是復(fù)雜的。有些目前還不清楚。

四、處理原則與方法

（一）處理原則 處理的一原則應(yīng)該是：了解用藥意圖，發(fā)揮制劑應(yīng)有的療效，何證用藥安全。在審查處方發(fā)現(xiàn)疑問時首先應(yīng)該與與方醫(yī)師，了解用藥的意圖，明確對象及藥的途徑作為配發(fā)的基酸條件。例如病者的年齡性別病情及其嚴重程度，用藥途徑等。對患者有合并病的病人審方時應(yīng)注意禁忌癥。然而，配伍禁忌是相對的。必須根據(jù)具體對象與條件來判定。在明確用藥意圖和病人的具體情況后，再結(jié)合藥物的物理、化學(xué)和藥理等性質(zhì)分析可能產(chǎn)生的不利因素和作用，對成分劑量、發(fā)出量、服用法等各方面加以全面的審查，確定克服方法，必要時還須與醫(yī)師，共同確定解決方，使藥劑能在具體條件下，較好地揮發(fā)療效并使病人服用方便。

（二）處理方法 療效的配叢禁忌，必須在了解醫(yī)師用藥意圖后共同加以矯正和解決。但物理的或化學(xué)的配伍禁忌的處理，一般可在上述的原則下按下法進行：

　　1.改變貯存條件 有些藥物在病人使用過程中，由于貯存條件如溫度、空氣、CO、HO、光線等影響會加速沉淀、變色或分解、故應(yīng)在密閉及避胸的格件下，貯于棕色瓶中，發(fā)出的劑量不宜多。

　　2.改變調(diào)配次序 改變調(diào)配次序往往克服一些不應(yīng)產(chǎn)生的配伍禁忌。

　　3.改變?nèi)苊交蛱砑又軇?改變?nèi)苊绞侵父淖內(nèi)苊饺萘炕蚋淖兂苫旌先苊健４朔ǔＳ糜诜乐够蜓泳徣芤簞┑奈龀龀恋砘蚍謱印?

　　4.調(diào)整溶液pH值[H+]的改變能影響很多微溶性藥物溶液的穩(wěn)定性。

　　5.改變有效成份或改變劑型 在征得醫(yī)師的同意的條件下，可改換有效成分，但改變換藥物的療效應(yīng)力求與原成分相類似，用法也盡量與原方一致。