一、 概述

軟膠囊是繼片、針劑后發(fā)展起來的一種新劑型，系將油狀藥物、藥物溶液或藥物混懸液、糊狀物甚至藥物粉末定量壓注并包封于膠膜內(nèi)，形成大小、形狀各異的密封膠囊，可用滴制法或壓制法制備。軟膠囊囊材是用明膠、甘油、增塑劑、防腐劑、遮光劑、色素和其它適宜的藥用材料制成。其大小與形態(tài)有多種，有球形（0.15～0.3ml）、橢圓形（0.10～0.5ml）、長方形（0.3～0.8ml）及筒形（0.4～4.5ml）等，可根據(jù)臨床需要制成內(nèi)服或外用的不同品種，膠囊殼的彈性大，故又稱彈性膠囊劑或稱膠丸劑。

軟膠囊的主要特點(diǎn)：

１、 整潔美觀、容易吞服、可掩蓋藥物的不適惡臭氣味。
２、 裝量均勻準(zhǔn)確，溶液裝量精度可達(dá)±1％，尤適合裝藥效強(qiáng)、過量后副作用大的藥物，如甾體激素口服避孕藥等。
３、 軟膠囊*密封，其厚度可防氧進(jìn)入，故對揮發(fā)性藥物或遇空氣容易變質(zhì)的藥物可以提高其穩(wěn)定性，并使藥物具有更長的存儲期。
４、 適合難以壓片或貯存中會變形的低熔點(diǎn)固體藥物。
５、 可提高藥物的生物利用度。
６、 可做成腸溶性軟膠囊及緩釋制劑。
７、 若是油狀藥物，還可省去吸收、固化等技術(shù)處理，可有效避免油狀藥物從吸收輔料中滲出，故軟膠囊是油性藥物zui適宜的劑型。
８、 此外，低熔點(diǎn)藥物、生物利用度差的疏水性藥物、不良苦味及臭味的藥物、微量活性藥物及遇光、濕、熱不穩(wěn)定及易氧化的藥物也適合制成軟膠囊。

二、 軟膠囊的制法

１、 配料

（１）藥物本身是油類的，只需加入適量抑菌劑，或再添加一定數(shù)量的玉米油（或PEG400），混勻即得。
（２）藥物若是固態(tài)，首先將其粉碎過100～200目篩，再與玉米油混合，經(jīng)膠體磨研勻，或用低速攪拌加玻璃砂研勻，使藥物以極細(xì)膩的質(zhì)點(diǎn)形式均勻的懸浮于玉米油中。
（３）軟膠囊大多填充藥物的非水溶液，若要添加與水相混溶的液體如聚乙二醇、吐溫-80等時，因注意其吸水性，因膠囊殼水分會迅速向內(nèi)容物轉(zhuǎn)移，而使膠殼的彈性降低。
（４）在長期儲存中，酸性內(nèi)容物也會對明膠水解造成泄漏,堿性液體液體能使膠殼溶解度降低，因而內(nèi)容物的PH值應(yīng)控制在2.5～7.0為宜。醛類藥物會使明膠固化而影響溶出；遇水不穩(wěn)定的藥物應(yīng)采用何種保護(hù)措施等，均應(yīng)在內(nèi)容物的配方時考慮。

２、 化膠

軟膠囊殼與硬膠囊殼相似，主要含明膠、阿拉伯膠、增塑劑、防腐劑（如山梨酸鉀、尼泊金等）、遮光劑和色素等成分，其中明膠：甘油：水為1：0.3～0.4：0.7～１.4的比例為宜，根據(jù)生產(chǎn)需要，按上述比例，將以上物料加入夾層罐中攪拌，蒸汽夾層加熱，使其溶化，保溫1～2小時，靜置待泡沫上浮后，保溫過濾，成為膠漿備用。

３、 滴制或壓制

軟膠囊的制法有兩種：滴制法和壓制法。

采用滴制機(jī)生產(chǎn)軟膠囊劑，將油料加入料斗中；明膠漿加入膠漿斗中，并保持一定溫度；盛軟膠囊器中放入冷卻液（必須安全無害，和明膠不相混溶，一般為液體石蠟、植物油、硅油等），根據(jù)每一膠丸內(nèi)含藥量多少，調(diào)節(jié)好出料口和出膠口，膠漿、油料先后以不同的速度從同心管出口滴出，明膠在外層，藥液從中心管滴出，明膠漿先滴到液體石蠟上面并展開，油料立即滴在剛剛展開的明膠表面上，由于重力加速度的道理，膠皮繼續(xù)下降，使膠皮*封口，油料便被包裹在膠皮里面，再加上表面張力作用，使膠皮成為圓球形，由于溫度不斷的下降，逐漸凝固成軟膠囊，將制得的膠丸在室溫（20～30度）冷風(fēng)干燥，再經(jīng)石油醚洗滌兩次，再經(jīng)過95％乙醇洗滌后于30～35度烘干，直至水分合格后為止，即得軟膠囊。制備過程中必須控制藥液、明膠和冷卻液三者的密度以保證膠囊的有一定的沉降速度，同時有足夠的時間冷卻。滴制法設(shè)備簡單，投資少，生產(chǎn)過程中幾乎不產(chǎn)生廢膠，產(chǎn)品成本低。

軟膠囊制備常采用壓制機(jī)生產(chǎn)，將明膠與甘油、水等溶解制成膠板會膠帶，再將藥物置于兩塊膠板之間，調(diào)節(jié)好出膠皮的厚度和均勻度，用鋼模壓制而成。連續(xù)生產(chǎn)采用自動旋轉(zhuǎn)扎囊機(jī)，兩條機(jī)器自動制成的膠帶向相反方向移動，到達(dá)旋轉(zhuǎn)模前，一部分已加壓結(jié)合，此時藥液從填充泵中經(jīng)導(dǎo)管進(jìn)入膠帶間，旋轉(zhuǎn)進(jìn)入凹槽，后膠帶全部軋壓結(jié)合，將多余膠帶切割即可，制出的膠丸，先冷卻固定，再用乙醇洗滌去油，干燥即得。壓制法產(chǎn)量大，自動化程度高，成品率也較高，計(jì)量準(zhǔn)確，適合于工業(yè)化大生產(chǎn)。

４、 干燥

５、 檢查與包裝

檢查剔除廢品即可包裝，包裝方法及容器與片劑相同。

三、 質(zhì)量要求

軟膠囊的質(zhì)量要求與硬膠囊相同。

因各種原因，軟膠囊本身存在著一些穩(wěn)定性問題，如貯存期內(nèi)的崩解不合格、膠囊內(nèi)發(fā)生遷移等，但可通過調(diào)整增塑劑、改善工藝過程等方法加以解決。

四、 主要生產(chǎn)設(shè)備

１、壓制法進(jìn)口設(shè)備

轉(zhuǎn)輥式軟膠囊生產(chǎn)線：意大利法瑪膠公司（PHARMAGEL）
型號：CODE 320 MK62型
速度：1.5-6轉(zhuǎn)/分鐘
結(jié)構(gòu)為AISI304不銹鋼，產(chǎn)品接觸部件為AISI316不銹鋼
帶微潤滑系統(tǒng)、清潔泵，無交叉污染，符合當(dāng)前GMP要求
產(chǎn)品灌裝精度可達(dá)+/-1%，生產(chǎn)效率達(dá)99％
實(shí)行計(jì)算機(jī)控制
設(shè)備外形尺寸：2000×730×2000mm
重量：990kg
另外配備轉(zhuǎn)鼓干燥籠、托盤、帶加熱溫控的膠料及藥料罐、對轉(zhuǎn)式熔膠罐、廢膠回收系統(tǒng)等輔助設(shè)備。
相應(yīng)的檢測設(shè)備和儀器有：LEICA遠(yuǎn)程攝像、膠囊目測質(zhì)檢系統(tǒng)、膠囊硬度檢測儀、旋轉(zhuǎn)粘度儀等。
還可配置全自動膠囊分揀機(jī)、軟膠囊印字機(jī)等。

2、全自動無縫軟膠囊機(jī)

a、生產(chǎn)廠家：北京天民科技開發(fā)公司、中國運(yùn)載火箭技術(shù)研究院第十五研究所。
工作原理及結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：由供料、供膠、脈沖切割、石蠟油循環(huán)、
制冷、電控等系統(tǒng)組成，該機(jī)裝量準(zhǔn)確、生產(chǎn)率高，自動化程度高。
主要技術(shù)參數(shù)：
膠丸裝量：20-500mg
生產(chǎn)能力：7200～43200丸/h
外廓尺寸：1080*800*2040mm，
質(zhì)量：450kg

b、生產(chǎn)廠家：北京東方慧神科技有限公司，該廠生產(chǎn)工業(yè)化生產(chǎn)和實(shí)驗(yàn)室用的系列軟膠囊機(jī)。
HSR-180系列軟膠囊機(jī)綜合運(yùn)用了多種自動控制技術(shù)，裝量、操作簡單、結(jié)構(gòu)緊湊、性能穩(wěn)定、工作可靠、高產(chǎn)低耗，它采用*的膠膜調(diào)節(jié)機(jī)構(gòu)，降低了原料成本。
該機(jī)主機(jī)可灌裝液體、軟膏、片劑和粉粒等，滾模采用無級變速，成品膠囊的裝量精度可達(dá)到：液體＋2％、其他＋5％。
另外相應(yīng)的配備了輸送機(jī)、系統(tǒng)控制柜、滾模、保溫儲存桶、干燥機(jī)等。
另上海天和制藥機(jī)械廠、上海天祥-健臺制藥機(jī)械有限公司、上海延安制藥廠制藥機(jī)械分廠、上海中聯(lián)制藥裝備有限公司、江陰藥化機(jī)械有限公司、上海信宜、上海中怡等公司也制造軟膠囊壓制機(jī)。

3、滴制法生產(chǎn)設(shè)備

浙江新昌制藥生產(chǎn)全套軟膠囊設(shè)備，包括雙滴頭軟膠囊機(jī)、滾筒干燥機(jī)、冷凍機(jī)、烊膠桶、揩丸機(jī)等全套設(shè)備。

五、 軟膠囊印字

在軟膠囊上可將商標(biāo)、圖文等借助于食用色膏（俗稱油墨）印刷在表面，可提高防偽功能和識別效果，增加患者的親和力，提高市場競爭力。

軟膠囊印字機(jī)是、體積小、輕便、噪音低、字形清晰、操作簡單、安全可靠、符合GMP要求，該主要技術(shù)參數(shù)有：

生產(chǎn)效率：≥25000粒/小時/臺
電 源：220V/50Hz
電機(jī)功率：0.37KW
外形尺寸（mm）：（L）750×（W）800×（H）1800
重　 量：150kg
壓縮空氣：200L/min 0.4Mpa
適用膠囊：橢圓形，球形，異形軟膠囊。

目前生產(chǎn)膠囊印字機(jī)有很多廠家，如瑞安市華達(dá)機(jī)械有限公司等。

六、 生產(chǎn)工藝環(huán)境要求

軟膠囊工藝室：溫度22-24℃，相對濕度20％
軟膠囊干燥室：溫度22-24℃，相對濕度20％
軟膠囊檢測室：溫度22-24℃，相對濕度35％

七、 軟膠囊的現(xiàn)狀

目前，軟膠囊制劑在國外發(fā)展很快，世界上年產(chǎn)量超過600億粒，品種多達(dá)3600余種。美國是世界zui大的軟膠囊生產(chǎn)國，其次為德國、英國。*的軟膠囊劑銷售額達(dá)3億美元，其中滋補(bǔ)營養(yǎng)品占70％。

我國在70年代前期采用模壓法生產(chǎn)，但設(shè)備落后、產(chǎn)品質(zhì)量差，后來引進(jìn)了轉(zhuǎn)模式軟膠囊機(jī)，質(zhì)量有所提高。30年來國內(nèi)軟膠囊劑發(fā)展很快，有很多廠家開發(fā)出了軟膠囊，如天津天士力的復(fù)方丹參軟膠囊、東盛蓋天力的四季三黃軟膠囊、藿香正氣軟膠囊（國內(nèi)包括石家莊神威、北京同仁堂、天津中藥制藥廠、廣州中藥一廠等數(shù)家生產(chǎn)）、天津中央藥業(yè)的麻仁軟膠囊、上海華大的長生銀杏軟膠囊等中藥產(chǎn)品，還有華北制藥集團(tuán)的維靈深海魚油軟膠囊、魚油磷酯軟膠囊等保健品，以及眾多的化妝品等。

八、 國內(nèi)中藥軟膠囊的研究與開發(fā)

1、中藥軟膠囊的研究占主導(dǎo)

國內(nèi)軟膠囊的生產(chǎn)zui初只是魚肝油、維生素A、維生素 D、亞油酸等幾個西藥品種，存在品種單一、生產(chǎn)重復(fù)的弊端。至20世紀(jì)90年代相繼開發(fā)了藿香正氣軟膠囊等中藥產(chǎn)品，使中藥軟膠囊的研究形成趨勢。中藥軟膠囊與西藥不同，西藥成分單一，大多為油狀藥物或疏水性藥粉，易于制成油溶液，比較容易囊化；而中藥處方復(fù)雜，出膏率大，吸水性強(qiáng)，內(nèi)容物制備較為復(fù)雜。因此，中藥軟膠囊內(nèi)容物現(xiàn)多制成混懸液或糊狀物，這就要求內(nèi)容物不僅要均勻穩(wěn)定，而且還要有良好的流動性，同時對生產(chǎn)設(shè)備要求也高。

2、制備研究

目前有兩種制備方法：一是由浸膏直接制備。浸膏與油難以直接混合，可采用乳化法制得較細(xì)膩的乳劑。在制備過程中浸膏水分不能過高，否則易造成膠囊滲漏。藥物量小時可將易于研成細(xì)粉的藥物加入浸膏中，降低水分，提高硬度。如復(fù)方丹參膠丸就是將三七研成細(xì)粉加入到丹參浸膏中制備成囊的。另一種方法是由干膏粉制備。如利鼻軟膠囊是將水提液濃縮制成干浸膏粉，與菜油按1：l的比例混勻后投料。

3、輔料選擇

中藥軟膠囊常出現(xiàn)內(nèi)容物形狀不均勻、易分層等缺點(diǎn)，造成裝量不準(zhǔn)確。因此，基質(zhì)中除選用植物油外，還必須加入適宜的潤濕劑和助懸劑。潤濕劑一般為表面活性劑，如吐溫、司盤等；助懸劑可選用能增加分散介質(zhì)的固體物質(zhì)，如蜂蠟、單硬脂酸鋁、乙基纖維素等。

4、膠皮質(zhì)量

在膠皮質(zhì)量改進(jìn)方面，多沿用明膠、水、甘油三者配制，膠皮老化變硬問題日漸突出，嚴(yán)重影響中藥軟膠囊的體外崩解和體內(nèi)的生物利用度。

軟膠囊與其他劑型相比具有生物利用度高、密封性好、含量準(zhǔn)確、外形美觀的特點(diǎn)，是一種很有發(fā)展前途的劑型。但是，中藥軟膠囊目前還只停留于制備性研究，其制劑的穩(wěn)定性、生物利用度及基礎(chǔ)性研究幾乎空白。國內(nèi)"軟膠囊熱"的興起，在制備理論、制劑技術(shù)、制造機(jī)械等方面都有待研究和發(fā)展，這對解決我國軟膠囊品種少（僅占世界量的1％）、產(chǎn)量低（占世界量的6％）的現(xiàn)狀，及對軟膠囊多劑型開發(fā)、提高質(zhì)量均有積極意義。