多肽藥物作為生物制藥領(lǐng)域的重要分支，憑借靶向性強(qiáng)、療效顯著、毒性較低等優(yōu)勢(shì)，已廣泛應(yīng)用于內(nèi)分泌、腫瘤、自身免疫性疾病、感染性疾病等多個(gè)治療領(lǐng)域。從治療2型糖尿病的度拉糖肽、艾塞那肽，到防治骨質(zhì)疏松的特立帕肽，再到治療慢性乙型肝炎的胸腺法新，多肽藥物正逐步改變臨床治療格局。然而，多肽藥物的固有理化特性的復(fù)雜性，使其制劑處方研究面臨諸多挑戰(zhàn)，而糖類、緩沖鹽、氨基酸作為多肽制劑中應(yīng)用普遍的三類輔料，不僅承擔(dān)著賦形、助溶、緩沖、滲透壓調(diào)節(jié)等基礎(chǔ)功能，更成為解決多肽制劑穩(wěn)定性、生物利用度等關(guān)鍵問題的核心抓手。本文結(jié)合已上市多肽藥物處方信息及近期的研究進(jìn)展，系統(tǒng)分析三類輔料在多肽制劑中的應(yīng)用邏輯、方案及研究熱點(diǎn)，為多肽制劑研發(fā)提供參考。

1.多肽藥物研究進(jìn)展概述

近年來，隨著多肽合成技術(shù)、修飾技術(shù)及制劑技術(shù)的不斷突破，多肽藥物研發(fā)進(jìn)入高速發(fā)展期。據(jù)統(tǒng)計(jì)，目前全球已獲得批準(zhǔn)上市的多肽藥物超過80種，超過200種多肽藥物正處于臨床開發(fā)階段，另有超過600種多肽藥物正在進(jìn)行臨床前研究。涵蓋糖尿病、腫瘤、心血管疾病、罕見病等多個(gè)治療領(lǐng)域，其中GLP-1受體激動(dòng)劑、抗腫瘤多肽、抗菌多肽成為研發(fā)熱點(diǎn)。^{[1] [2]}

國內(nèi)多肽藥物研發(fā)也呈現(xiàn)快速追趕態(tài)勢(shì)，除了對(duì)已上市多肽藥物的仿制藥研發(fā)，原創(chuàng)多肽藥物的研發(fā)投入逐步增加。成都諾迪康生物制藥的凍干重組人腦利鈉肽（新活素）、江蘇豪森的聚乙二醇洛塞那肽注射液等國產(chǎn)多肽藥物，已在臨床廣泛應(yīng)用，打破了國外企業(yè)的壟斷。但相較于全球行業(yè)發(fā)展現(xiàn)狀，國內(nèi)多肽制劑研發(fā)仍面臨輔料選擇不合理、制劑穩(wěn)定性不足、規(guī)?；a(chǎn)技術(shù)不成熟等問題，其中輔料的科學(xué)應(yīng)用成為制約多肽制劑質(zhì)量的關(guān)鍵因素之一。

2.多肽藥物處方的核心挑戰(zhàn)

多肽藥物的物理化學(xué)性質(zhì)直接決定其制劑處方設(shè)計(jì)、給藥途徑選擇及儲(chǔ)存條件，也是導(dǎo)致其制劑研發(fā)困難的核心原因。多肽是由氨基酸通過肽鍵連接形成的化合物，其理化性質(zhì)主要由氨基酸組成、序列及空間構(gòu)象決定，核心特性如下：

一是穩(wěn)定性差，易降解。多肽藥物的肽鍵易被水解酶降解，同時(shí)易發(fā)生氧化、聚合、變性等反應(yīng)，導(dǎo)致藥物活性喪失。

二是溶解性差異大。多肽的溶解性主要取決于氨基酸組成，含有較多親水氨基酸的多肽，水溶性較好；而含有較多疏水氨基酸的多肽，水溶性較差，易在水溶液中析出，影響制劑的均一性和穩(wěn)定性。

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三是對(duì)pH值、溫度敏感。多肽的空間構(gòu)象對(duì)pH值變化極為敏感，不同多肽有其最適穩(wěn)定pH值范圍，偏離該范圍會(huì)導(dǎo)致多肽變性、活性喪失。多數(shù)多肽藥物對(duì)溫度敏感，高溫會(huì)加速其降解，因此需在冷藏條件下儲(chǔ)存。

四是生物利用度低。多肽藥物分子量較大、親水性強(qiáng)，難以透過胃腸道黏膜屏障，口服生物利用度極低，目前絕大多數(shù)多肽藥物采用注射給藥，少數(shù)多肽藥物通過鼻腔、肺部等黏膜給藥途徑，但其生物利用度仍有待提升。

此外，部分多肽藥物還存在粘度較高、易吸附等問題，給制劑的生產(chǎn)、儲(chǔ)存和使用帶來不便。這些理化特性相互影響，共同構(gòu)成了多肽制劑處方研究的核心挑戰(zhàn)。

面對(duì)上述挑戰(zhàn)，糖類、緩沖鹽、氨基酸作為多肽制劑中應(yīng)用廣泛的三類輔料，憑借其良好的生物相容性、安全性和多功能性，成為解決多肽制劑研發(fā)難題的關(guān)鍵，其合理應(yīng)用對(duì)提升多肽制劑的質(zhì)量和穩(wěn)定性具有重要意義。

3.糖類在多肽制劑中的應(yīng)用方案

糖類是多肽制劑中應(yīng)用范圍廣的輔料之一，在多肽制劑中的核心作用是凍干保護(hù)、增溶、維持滲透壓、穩(wěn)定多肽構(gòu)象，其應(yīng)用方案需結(jié)合多肽的理化特性和制劑類型（凍干制劑、注射液、微球等）進(jìn)行選擇。

從已上市多肽藥物處方來看，甘露醇、蔗糖、海藻糖是應(yīng)用普遍的糖類輔料，不同糖類的作用特點(diǎn)和應(yīng)用場(chǎng)景存在差異，具體應(yīng)用方案如下：

一是凍干保護(hù)劑應(yīng)用。凍干制劑是多肽藥物應(yīng)用普遍的劑型之一，其目的是通過冷凍干燥去除水分，減少多肽的降解，延長(zhǎng)藥物有效期。糖類作為凍干保護(hù)劑，可在冷凍干燥過程中形成玻璃態(tài)，包裹多肽分子，防止多肽因脫水、低溫而發(fā)生變性、聚合，同時(shí)維持多肽的空間構(gòu)象和生物活性。

二是增溶劑應(yīng)用。對(duì)于疏水性較強(qiáng)的多肽藥物，可加入糖類輔料改善其溶解性。糖類通過與多肽分子形成氫鍵，增加多肽在水溶液中的溶解度，防止多肽析出沉淀。

三是滲透壓調(diào)節(jié)劑應(yīng)用。多肽注射液（尤其是皮下注射、靜脈注射制劑）需維持與人體體液相當(dāng)?shù)臐B透壓，避免因滲透壓過高或過低導(dǎo)致注射部位刺激、溶血等不良反應(yīng)。糖類（如甘露醇、蔗糖）可作為滲透壓調(diào)節(jié)劑，調(diào)節(jié)制劑的滲透壓，使其符合藥用要求。

目前已上市的多肽藥物中，糖類輔料的使用覆蓋率約達(dá) 90%，其中甘露醇為最主流選擇，蔗糖次之，然后是海藻糖；山梨醇、葡萄糖、乳糖應(yīng)用占比較低。該數(shù)據(jù)表明，甘露醇因兼具凍干保護(hù)、填充、滲透壓調(diào)節(jié)多重功能，成為多肽制劑的理想糖類輔料，而蔗糖、海藻糖因凍干保護(hù)效果優(yōu)異，常與甘露醇聯(lián)用或用于對(duì)穩(wěn)定性要求更高的多肽制劑。結(jié)合已上市多肽藥物處方，具體應(yīng)用方案如下：

糖類輔料的應(yīng)用注意事項(xiàng)：需根據(jù)多肽的理化特性選擇合適的糖類類型和用量，避免過量使用導(dǎo)致制劑粘度增加、儲(chǔ)存過程中結(jié)晶析出；同時(shí)，需注意糖類與其他輔料（如緩沖鹽、氨基酸）的相容性，避免發(fā)生相互作用影響多肽穩(wěn)定性。

4.緩沖鹽在多肽制劑中的應(yīng)用方案

緩沖鹽是多肽制劑中重要的輔料，其核心作用是調(diào)節(jié)制劑的pH值，維持多肽的穩(wěn)定構(gòu)象，抑制多肽的水解和變性，同時(shí)減少注射部位刺激。多肽藥物的穩(wěn)定性對(duì)pH值極為敏感，不同多肽有其最適穩(wěn)定pH值范圍，緩沖鹽通過自身的解離平衡，維持制劑pH值的穩(wěn)定，為多肽提供適宜的穩(wěn)定環(huán)境。

常用的緩沖鹽包括醋酸鹽緩沖液、磷酸鹽緩沖液、檸檬酸鹽緩沖液、碳酸鹽緩沖液等，少量使用組氨酸緩沖體系（同時(shí)具備緩沖和穩(wěn)定的作用，具體展開見下述氨基酸在多肽制劑中的應(yīng)用方案），不同緩沖鹽的緩沖范圍、化學(xué)性質(zhì)不同，應(yīng)用場(chǎng)景也存在差異。在已上市多肽藥物中，緩沖鹽的使用量高達(dá)約95%，磷酸鹽緩沖液應(yīng)用廣泛，醋酸鹽次之，檸檬酸鹽和碳酸鹽緩沖液僅在少量產(chǎn)品中使用，結(jié)合已上市多肽藥物處方，具體應(yīng)用方案如下：

（數(shù)據(jù)來源：DailyMed&產(chǎn)品說明書）

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緩沖鹽的應(yīng)用注意事項(xiàng)：需根據(jù)多肽的最適穩(wěn)定pH值選擇合適的緩沖鹽類型，確保緩沖范圍覆蓋多肽的穩(wěn)定pH值；控制緩沖鹽的濃度，濃度過高可能導(dǎo)致制劑滲透壓過高，引發(fā)注射部位刺激，濃度過低則無法有效維持pH值穩(wěn)定；同時(shí)，需注意緩沖鹽與其他輔料的相容性，避免與多肽發(fā)生相互作用，影響多肽的活性和穩(wěn)定性。例如，部分緩沖鹽（如磷酸鹽）可能與金屬離子結(jié)合，導(dǎo)致多肽變性，需避免同時(shí)使用。

5.氨基酸在多肽制劑中的應(yīng)用方案

氨基酸作為多肽的基本組成單位，與多肽具有天然的相容性，是多肽制劑中一類重要的輔料，其核心作用是穩(wěn)定多肽構(gòu)象、抑制多肽氧化和聚合、改善多肽溶解性、減少注射部位刺激，部分氨基酸還可作為滲透壓調(diào)節(jié)劑和填充劑。常用的氨基酸輔料包括組氨酸、甘氨酸、L-甲硫氨酸、L-精氨酸、組氨酸等。其中有幾款藥物使用組氨酸做換緩沖體系。

組氨酸是一種兩性氨基酸，在 pH 6.0~8.0 范圍內(nèi)具有良好的緩沖能力，是多肽制劑中重要的氨基酸類緩沖體系，可單獨(dú)或與少量鹽酸 / NaOH配合，調(diào)節(jié)制劑 pH 值至中性/弱堿性范圍。與傳統(tǒng)無機(jī)緩沖鹽相比，組氨酸緩沖體系與多肽分子具有天然相容性，不會(huì)因離子強(qiáng)度過高導(dǎo)致多肽聚集，同時(shí)還能與多肽分子形成氫鍵，輔助維持多肽構(gòu)象穩(wěn)定，抑制聚合反應(yīng)，因此廣泛應(yīng)用于對(duì)穩(wěn)定性要求高、易聚集的多肽制劑中。

甘氨酸和組氨酸因兼具緩沖、穩(wěn)定、填充多重功能，成為多肽制劑的核心氨基酸輔料，L-甲硫氨酸作為高效抗氧化劑，廣泛應(yīng)用于含二硫鍵、易氧化的多肽制劑。精氨酸具有增溶穩(wěn)定的作用。

已上市的多肽藥物中，氨基酸輔料的使用覆蓋率達(dá) 85%，其中甘氨酸應(yīng)用較廣；組氨酸次之；L-甲硫氨酸和L - 精氨酸使用率較低；其他氨基酸（如丙氨酸、亮氨酸）使用較少。結(jié)合已上市多肽藥物處方和近期研究進(jìn)展，具體應(yīng)用方案如下：

（數(shù)據(jù)來源：DailyMed&產(chǎn)品說明書）

氨基酸輔料的應(yīng)用注意事項(xiàng)：需根據(jù)多肽的理化特性選擇合適的氨基酸類型和用量，避免過量使用導(dǎo)致制劑粘度增加、體內(nèi)代謝負(fù)擔(dān)加重；同時(shí)，需注意氨基酸的旋光性，優(yōu)先選擇L-型氨基酸（與人體氨基酸構(gòu)型一致），避免使用D-型氨基酸（可能影響多肽的活性和安全性）。此外，需警惕隨意混合多肽與氨基酸可能帶來的安全風(fēng)險(xiǎn)，如未經(jīng)測(cè)試的氨基酸與多肽混合可能產(chǎn)生未知雜質(zhì)^[4]。

6.三類輔料的協(xié)同應(yīng)用及研究熱點(diǎn)

參考文獻(xiàn)：

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[4] 21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道. 禮來緊急警示風(fēng)險(xiǎn)!替爾泊肽與維生素B12混合被曝產(chǎn)生未知雜質(zhì). 2026-03-12.

[5]薛周元、邱斌.多肽類藥物研發(fā)現(xiàn)狀[J].藥物資訊，2026，15（1），1-11

[6]化學(xué)合成多肽藥物藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行），2023年02月