GMP標(biāo)準(zhǔn)將制藥企業(yè)藥品生產(chǎn)的觀念更新
如今，GMP已是國(guó)內(nèi)外*的確保藥品安全、有效的根本性制度。我國(guó)從引進(jìn)、醞釀、到全面推行GMP已有20余年，其硬件須有保證的觀念已深入人心，其軟件的重要性卻始終沒(méi)得到足夠重視。從今年1月1日起，備受關(guān)注的新《藥品GMP認(rèn)證檢查評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)》已開(kāi)始施行，新標(biāo)準(zhǔn)加強(qiáng)了對(duì)企業(yè)軟件的監(jiān)督檢查，細(xì)化了對(duì)企業(yè)人員配置、質(zhì)量控制、物料采購(gòu)、文件管理等方面的檢查項(xiàng)目，這就使那些只重視廠房、設(shè)備等硬件建設(shè)而忽視軟件建設(shè)的企業(yè)難以過(guò)關(guān)。
制藥企業(yè)必須“軟”“硬”兩手一起抓的時(shí)代已然到來(lái)……
*，生產(chǎn)企業(yè)雖然已經(jīng)獲得了GMP證書(shū)，但實(shí)際水平參差不齊卻是不爭(zhēng)的事實(shí)。執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)不到位或牽強(qiáng)過(guò)關(guān)，甚至回潮的現(xiàn)象并不少見(jiàn)。除此之外，與發(fā)達(dá)國(guó)家以及當(dāng)前GMP發(fā)展的差距，都決定了我們不能放松追趕的步伐。只有瞄準(zhǔn)自己的不足之處，繼續(xù)加大GMP實(shí)施力度，向新的里程碑發(fā)起沖刺，才能與接軌。值得一提的是，雖然我國(guó)的制藥企業(yè)大多都經(jīng)歷了GMP認(rèn)證的磨煉，但要真正從思想上更新傳統(tǒng)管理的舊觀念，接受、領(lǐng)會(huì)并牢固樹(shù)立GMP的新理念，依然是今后長(zhǎng)期而艱巨的任務(wù)。
GMP藥品生產(chǎn)的觀念更新，主要凸顯在以下幾個(gè)方面。
生產(chǎn)質(zhì)量*
藥品質(zhì)量必須安全、有效，這一點(diǎn)是毋庸置疑的。然而，在認(rèn)定藥品質(zhì)量的保證單位上，GMP與傳統(tǒng)的生產(chǎn)觀念并不一致。GMP所追求的質(zhì)量以每一支針、每一顆藥為保證單位，目的在于真正實(shí)現(xiàn)*，滿足使用者對(duì)藥品質(zhì)量的企求；而我們企業(yè)當(dāng)前奉行的質(zhì)量承諾只是以批為單位??客觀上，藥品的抽樣檢驗(yàn)存在著一定的概率性，個(gè)別藥品中存在的質(zhì)量問(wèn)題并不一定能抽檢到，這與藥品質(zhì)量必須*的GMP目標(biāo)相比，差距是顯而易見(jiàn)的。GMP理念體現(xiàn)了對(duì)用戶的zui大責(zé)任，而傳統(tǒng)管理只能反映企業(yè)的自身水平。一家國(guó)外制藥企業(yè)在介紹他們實(shí)施GMP情況時(shí)曾理直氣壯地說(shuō)，如今他們的產(chǎn)品可以不經(jīng)過(guò)檢驗(yàn)出廠，因?yàn)閷?shí)施GMP后產(chǎn)品質(zhì)量均一、有效，成品檢驗(yàn)只是履行程序而已。一些發(fā)達(dá)國(guó)家對(duì)無(wú)菌藥品實(shí)施以“參數(shù)放行”取代傳統(tǒng)的產(chǎn)品zui終檢驗(yàn)放行的程序，并納入GMP管理。這是鑒于他們用經(jīng)過(guò)驗(yàn)證批準(zhǔn)的滅菌程序，對(duì)無(wú)菌藥品生產(chǎn)進(jìn)行有效質(zhì)量控制、監(jiān)測(cè)的結(jié)果。這些落在實(shí)處的GMP實(shí)施經(jīng)驗(yàn)是值得我們借鑒的。
GMP正是從確保藥品質(zhì)量*的理念上，對(duì)影響藥品生產(chǎn)質(zhì)量的各種因素提出了zui基本的要求，從根本上把握住影響質(zhì)量的各個(gè)環(huán)節(jié)，zui終實(shí)現(xiàn)生產(chǎn)質(zhì)量的*。因此，實(shí)施GMP是一項(xiàng)只有起點(diǎn)而無(wú)止境的工作。
實(shí)現(xiàn)GMP的標(biāo)志，并不簡(jiǎn)單地取決于證書(shū)，況且我國(guó)的GMP證書(shū)并未得到*。在美國(guó)，F(xiàn)DA并不向企業(yè)頒發(fā)GMP證書(shū)，因?yàn)樵u(píng)價(jià)企業(yè)實(shí)現(xiàn)GMP的標(biāo)準(zhǔn)要看它的產(chǎn)品質(zhì)量是否真正做到*。取得GMP證書(shū)只是實(shí)施GMP工作的初級(jí)階段，國(guó)內(nèi)不少獲證企業(yè)與我國(guó)的GMP要求依然存在差距也是不爭(zhēng)的事實(shí)，我們距離zui終目標(biāo)還有許多工作要做。美國(guó)從上世紀(jì)60年代開(kāi)始推行GMP，至今每年都有新要求，他們崇尚動(dòng)態(tài)的“現(xiàn)行GMP（CGMP）”，不搞標(biāo)新立異的花架子，強(qiáng)調(diào)持續(xù)推行。當(dāng)然，如果把一項(xiàng)本應(yīng)循序漸進(jìn)的工作時(shí)髦地分隔成前后兩個(gè)“時(shí)代”，既不確切也不妥當(dāng)。只有深刻領(lǐng)會(huì)GMP創(chuàng)導(dǎo)的理念，尋找差距和薄弱環(huán)節(jié)，持續(xù)不斷深化GMP的實(shí)施，才能真正詮釋GMP的真諦。
生產(chǎn)過(guò)程全程控制
在如何確保生產(chǎn)質(zhì)量*的方法和手段上，由于GMP和傳統(tǒng)管理的思想觀念不同，反映在生產(chǎn)過(guò)程控制方面同樣存在著本質(zhì)上的區(qū)別。傳統(tǒng)管理的思維方式是“不讓不合格品出廠”，因此生產(chǎn)管理的重點(diǎn)是把好zui后一道關(guān)；而GMP理念則是“不生產(chǎn)不合格品”，其強(qiáng)調(diào)對(duì)藥品生產(chǎn)從原輔物料入庫(kù)，到成品銷售的全過(guò)程的控制。前者是守，后者是防，兩者的控制觀念及其方式截然不同。
GMP的控制概念不只限于生產(chǎn)操作，它涵蓋了參與及服務(wù)于生產(chǎn)，并影響成品質(zhì)量的各種因素，如廠房、設(shè)備、設(shè)施、物料、人員、檢驗(yàn)、監(jiān)督、管理等全部硬件和軟件。
在藥品生產(chǎn)全過(guò)程中，影響藥品質(zhì)量的事件隨時(shí)隨處都可能發(fā)生。其中，人為差錯(cuò)以及藥品的污染和交叉污染是主要原因。因此，zui大限度地克服人為差錯(cuò)，降低對(duì)藥品的污染和交叉污染是GMP的基本要素，也是全程控制的重點(diǎn)。生產(chǎn)實(shí)踐告誡我們，差錯(cuò)和污染不僅高發(fā)于制造過(guò)程，更常見(jiàn)于制造前和制造后的所有過(guò)程，有的還潛在于原輔物料、生產(chǎn)裝備本身。GMP要求對(duì)供應(yīng)商進(jìn)行質(zhì)量保證體系的考察、進(jìn)廠原輔物料的檢驗(yàn)、生產(chǎn)裝備的驗(yàn)證等，正是全程控制概念的體現(xiàn)。
GMP要求生產(chǎn)過(guò)程的全程控制，可以從以下幾方面實(shí)現(xiàn)：一是起點(diǎn)控制，對(duì)原輔物料、裝備設(shè)施、生產(chǎn)文件、生產(chǎn)人員等，在進(jìn)入生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)前按GMP的相關(guān)要求進(jìn)行控制，對(duì)不符合的應(yīng)及時(shí)糾正或不允許進(jìn)入；二是過(guò)程控制，嚴(yán)格控制藥品制造過(guò)程中差錯(cuò)和污染的發(fā)生和傳播，按生產(chǎn)文件規(guī)定生產(chǎn)、清場(chǎng)、清洗、消毒、滅菌；三是標(biāo)準(zhǔn)控制，對(duì)各控制對(duì)象需要控制的內(nèi)容、方法、指標(biāo)，應(yīng)有書(shū)面標(biāo)準(zhǔn)并嚴(yán)格按標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行，不可隨心所欲；四是系統(tǒng)控制，對(duì)提供原輔物料、裝備設(shè)施、工程建設(shè)、咨詢服務(wù)等供應(yīng)商及其他們的產(chǎn)品和服務(wù)，按GMP要求進(jìn)行控制，形成GMP實(shí)施大環(huán)境的系統(tǒng)控制。
生產(chǎn)環(huán)境全面凈化
為確保藥品生產(chǎn)過(guò)程不受污染，必須對(duì)生產(chǎn)環(huán)境進(jìn)行全面凈化。GMP關(guān)于生產(chǎn)環(huán)境的概念是廣義的，既包括廠區(qū)周圍環(huán)境、廠內(nèi)總體環(huán)境、潔凈室（區(qū)）空間，也涵蓋與藥品直接或間接接觸的所有場(chǎng)合和微環(huán)境。對(duì)環(huán)境的要求是GMP又一新的理念，也是大多數(shù)企業(yè)實(shí)施GMP的切入點(diǎn)。
然而，由于不少企業(yè)對(duì)全面凈化生產(chǎn)環(huán)境的內(nèi)容和深度缺乏理解，實(shí)施中不知不覺(jué)步入“重外表輕內(nèi)在，重形式輕效果”的誤區(qū)。有的只注重工廠外表建設(shè)，把豪華門(mén)樓、廠前區(qū)作為實(shí)施GMP的；有的只關(guān)心空氣凈化，以為滿足凈化級(jí)別就是GMP；有的添置新設(shè)備，卻不在乎驗(yàn)證，也不考慮能否在位清洗、滅菌；有的崇尚繁瑣的人員更衣程序，卻忽視人員凈化的實(shí)際效果……
生產(chǎn)環(huán)境的全面凈化，目的在于阻止環(huán)境對(duì)藥品生產(chǎn)的不良影響。而造成藥品生產(chǎn)污染和交叉污染的主要原因來(lái)自生產(chǎn)環(huán)境中的微粒（灰塵、藥塵等）和微生物。它們寄跡于空氣、工藝用水、原輔物料、設(shè)備設(shè)施、生產(chǎn)人員等各種載體，并直接或間接地污染藥品。因此，微粒和微生物是藥品生產(chǎn)環(huán)境控制的主要對(duì)象。其中，微生物具有存在范圍廣、生長(zhǎng)速度快、生存能力強(qiáng)等特點(diǎn)。即使在已經(jīng)凈化的環(huán)境中，引發(fā)微生物大量繁殖的因素依然隨處可見(jiàn)，它所產(chǎn)生的二次污染（細(xì)菌代謝物等）和交叉污染，對(duì)藥品質(zhì)量造成嚴(yán)重影響。因此說(shuō)，控制微生物是凈化生產(chǎn)環(huán)境的重中之重。
應(yīng)當(dāng)引起我們重視的是，藥品生產(chǎn)過(guò)程本身會(huì)產(chǎn)生大量的污染物質(zhì)，并給微生物的孳生創(chuàng)造了“有利條件”。生產(chǎn)前如果沒(méi)有按規(guī)定清場(chǎng)、清洗、處理、消毒、滅菌，上一批的殘留物就會(huì)積聚在設(shè)備、管道、容器的縫隙、死角中，致使微生物大量繁殖，成為新的污染物質(zhì)，并與下一批物料產(chǎn)生交叉污染。此外，對(duì)生產(chǎn)過(guò)程中的設(shè)備機(jī)械磨損、潤(rùn)滑油滲漏、原輔物料流轉(zhuǎn)、生產(chǎn)物料和傳熱介質(zhì)的跑冒滴漏等，不及時(shí)清理，也是造成藥品污染的重要原因。要自始至終保證藥品生產(chǎn)的潔凈環(huán)境，就必須對(duì)污染物質(zhì)實(shí)施動(dòng)態(tài)控制，抑制污染物質(zhì)的生長(zhǎng)，這是醫(yī)藥潔凈廠房的重要特征。因此，不能把醫(yī)藥潔凈廠房的環(huán)境凈化狹義地理解為空氣凈化和滿足空氣潔凈度等級(jí)，其生產(chǎn)環(huán)境控制的范圍更不能只限于潔凈室（區(qū)）空間，室內(nèi)的設(shè)備、設(shè)施、工（器）具、管道、藥用包裝材料等一切容易產(chǎn)生和積聚污染物質(zhì)的地方，都應(yīng)處于受控狀態(tài)，使藥品生產(chǎn)自始至終處于良好的環(huán)境中。
由此可以看出，全面凈化的范圍應(yīng)包括生產(chǎn)場(chǎng)所、生產(chǎn)物料、生產(chǎn)設(shè)施、生產(chǎn)人員等諸多方面。具體地說(shuō)，生產(chǎn)場(chǎng)所凈化是指潔凈室（區(qū)）建筑物內(nèi)表面和空間，即地面、墻面、天棚和室內(nèi)空氣的凈化；生產(chǎn)物料凈化是指生產(chǎn)所用原輔物料、中間體、半成品、包裝材料等的凈化；生產(chǎn)設(shè)施凈化是指生產(chǎn)設(shè)備、設(shè)施、管路及配件、工（器）具等的凈化；生產(chǎn)人員凈化是指參與生產(chǎn)的操作、輔助、管理、檢驗(yàn)、監(jiān)督、維修等人員的凈化。至于各凈化對(duì)象的凈化內(nèi)容和深度，應(yīng)根據(jù)生產(chǎn)操作和GMP要求確定。比如，為確保純化水、注射用水的質(zhì)量，必須對(duì)制備、貯存、分配、輸送純化水和注射用水的設(shè)備、管路、閥門(mén)、配件等進(jìn)行凈化，并應(yīng)從設(shè)計(jì)、制造（材質(zhì)、結(jié)構(gòu)、加工）、安裝、使用等環(huán)節(jié)充分考慮凈化要求，不使其存在或產(chǎn)生不利于清潔、消毒、滅菌的因素。
凈化工作不全面、不*是企業(yè)實(shí)施GMP過(guò)程中的通病。比如，有的物料輸送管路材質(zhì)低劣，內(nèi)壁粗糙或焊接不規(guī)范、安裝隨意，會(huì)為微生物和污染物的滯留、繁殖提供條件，也給管路凈化帶來(lái)隱患；有的為凍干機(jī)清洗、滅菌，卻疏忽了對(duì)與之相連的冷凝器的清洗和細(xì)菌；有的設(shè)備使用純蒸汽滅菌，卻忘了對(duì)壓縮空氣的凈化；有的對(duì)洗衣房的設(shè)置條件倍加關(guān)心，卻從未想到為洗衣機(jī)清洗、消毒。凡此種種，不一而足。這一切只能說(shuō)明GMP實(shí)施工作亟待深化。
生產(chǎn)設(shè)施強(qiáng)調(diào)實(shí)效
對(duì)參與藥品生產(chǎn)的設(shè)施，包括設(shè)備、公用工程系統(tǒng)、工（器）具等，GMP只強(qiáng)調(diào)它的設(shè)計(jì)、選用，以滿足生產(chǎn)需要和符合相應(yīng)規(guī)定，并沒(méi)有對(duì)設(shè)施的先進(jìn)性、時(shí)尚性提出任何要求。實(shí)施GMP時(shí)大可不必把他人通過(guò)認(rèn)證的方法、措施視為模式，或者一味追求所謂的一步到位。且不說(shuō)GMP的實(shí)施是動(dòng)態(tài)的，不存在一步到位的說(shuō)法，更何況隨著技術(shù)進(jìn)步，任何生產(chǎn)設(shè)施都不可能一成不變。一步到位的想法和做法是對(duì)GMP的誤解，也是不了解GMP內(nèi)涵的一種表現(xiàn)。
符合GMP要求的生產(chǎn)設(shè)施必須具備以下基本條件：一是滿足生產(chǎn)工藝和質(zhì)量控制要求；二是不應(yīng)污染藥品和生產(chǎn)環(huán)境；三是有利于清洗、消毒和滅菌；四是能適應(yīng)驗(yàn)證需要。根據(jù)不同藥物品種、劑型和生產(chǎn)工藝要求，上述基本條件都有它的具體內(nèi)容，只要符合基本要求，其技術(shù)性能允許在GMP深化實(shí)施過(guò)程中不斷完善。
因地制宜選用生產(chǎn)設(shè)施，除了要結(jié)合各類藥品生產(chǎn)的不同需求外，還要考慮生產(chǎn)企業(yè)自身的因素。國(guó)外某大廠接到出廠產(chǎn)品有空瓶的投訴后，專門(mén)設(shè)計(jì)了高分辨率X線監(jiān)視器，以杜絕此類事故并獲得了成功；同樣的問(wèn)題在一家小廠出現(xiàn)后，他們?cè)诎b生產(chǎn)線上增設(shè)了一臺(tái)風(fēng)扇以吹倒空瓶，也收到了不錯(cuò)的效果。因此說(shuō)，*方案應(yīng)是自己的方案。
生產(chǎn)管理有序有效
GMP的管理核心是制度化、流程化、規(guī)范化，特別注重建立書(shū)面規(guī)程，如規(guī)章制度、標(biāo)準(zhǔn)操作程序（SOP）等，一旦發(fā)布必須嚴(yán)格執(zhí)行，如有異議且需要修正時(shí)也必須履行規(guī)定程序。總之，GMP強(qiáng)調(diào)有序化和有效化的管理。
相比之下，傳統(tǒng)管理側(cè)重人治，特別是等級(jí)制度下的長(zhǎng)官意志，導(dǎo)致規(guī)章制度往往束之高閣，形同虛設(shè)；執(zhí)行觀念淡薄，時(shí)緊時(shí)松；遇到問(wèn)題習(xí)慣于請(qǐng)示匯報(bào)，接受口頭指令，不善于按文件處理；有的為了應(yīng)付認(rèn)證，一味追求SOP數(shù)量，甚至把別的企業(yè)的規(guī)章制度買(mǎi)來(lái)充數(shù)，檢查過(guò)后依然我行我素。傳統(tǒng)管理的思維方式同樣發(fā)生在檢查、監(jiān)管工作上：有的以個(gè)人主觀意見(jiàn)代替GMP要求而產(chǎn)生誤導(dǎo)。這些現(xiàn)象都與GMP要求格格不入。
實(shí)施GMP的過(guò)程就是克服傳統(tǒng)觀念的過(guò)程。如果管理上只是熱衷于把質(zhì)量檢驗(yàn)部門(mén)改組成QC、QA，把操作規(guī)程改寫(xiě)成SOP，把生產(chǎn)記錄改編成生產(chǎn)批報(bào)，以為這就是GMP的話，這樣的實(shí)施依然沒(méi)有步出“重外表輕內(nèi)在，重形式輕效果”的實(shí)施誤區(qū)。不要把企業(yè)的GMP改造輕易理解成廠房、設(shè)備的改造，而疏忽了對(duì)長(zhǎng)期使我們止步不前的傳統(tǒng)觀念的改造。
GMP是管理規(guī)范，而不是具體的技術(shù)規(guī)范和措施??即使條款中對(duì)于廠房設(shè)施、生產(chǎn)操作、產(chǎn)品檢驗(yàn)等方面的諸多要求，也是從管理方位提出的。
對(duì)于生產(chǎn)管理，首先要轉(zhuǎn)變觀念。在管理思想、管理體制、管理制度、管理方法、管理手段等方面接受GMP理念，全面提高企業(yè)科學(xué)管理水平。在建立健全各項(xiàng)制度、規(guī)定、辦法、標(biāo)準(zhǔn)、程序的基礎(chǔ)上，保證企業(yè)生產(chǎn)經(jīng)營(yíng)活動(dòng)的全過(guò)程規(guī)范化運(yùn)作，使企業(yè)一切活動(dòng)有章可循、責(zé)任明確、照章辦事、有案可查，以達(dá)到有序、有效管理的*目標(biāo)。美國(guó)FDA檢查企業(yè)GMP的重點(diǎn)就在于查制度、查執(zhí)行、查效果。以無(wú)菌凍干制品為例，因?yàn)樗幤吭谏w緊瓶塞前有可能受污染，因此FDA檢查人員要查灌裝、加塞等操作時(shí)的空氣動(dòng)態(tài)含菌情況，而不是單看是否有空氣單向流裝置；還要檢查無(wú)菌操作人員帶菌情況（手套、外衣要求每日檢測(cè)），也不是看人員更衣次數(shù)；如發(fā)現(xiàn)企業(yè)無(wú)上述書(shū)面規(guī)定、無(wú)監(jiān)控記錄，以及記錄數(shù)據(jù)不符合規(guī)定要求時(shí)，將勒令其停產(chǎn)整頓。
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