無(wú)菌藥品包裝系統(tǒng)密封性,又稱(chēng)之為藥品包裝容器密閉完整性、容器密封完整性,一直以來(lái)都是制藥行業(yè)工作者關(guān)心的話題;無(wú)菌藥品包裝密封性是藥品包裝防止微生物侵入以及維持藥品在質(zhì)保期內(nèi)的各項(xiàng)質(zhì)量指標(biāo)符合藥品質(zhì)量要求與安全用藥的能力。本文參考美國(guó)藥典USP1207對(duì)于包裝完整性的指導(dǎo)原則，對(duì)無(wú)菌藥品包裝系統(tǒng)在藥品不同生命周期階段的密封性要求、檢驗(yàn)方法和驗(yàn)證等相關(guān)內(nèi)容進(jìn)行介紹。
藥品包裝需要具備保護(hù)藥品、避光、阻氣、阻濕、密閉良好以維持無(wú)菌及藥效，因?yàn)楦魉幤缶捎眠m當(dāng)?shù)那医?jīng)過(guò)驗(yàn)證的工藝進(jìn)行藥品生產(chǎn)與包裝，對(duì)于無(wú)菌藥品其包裝系統(tǒng)的密封性應(yīng)當(dāng)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證、檢驗(yàn)、以避免產(chǎn)品遭受污染。
一、美國(guó)藥典USP1207無(wú)菌藥品包裝系統(tǒng)密封性評(píng)估指導(dǎo)原則
USP1207系列指導(dǎo)原則對(duì)于包裝系統(tǒng)密封性相關(guān)研究和評(píng)價(jià)工作具有較高的借鑒意義，其對(duì)無(wú)菌藥品包裝系統(tǒng)密封性的概念，范圍，檢驗(yàn)等主要包括三個(gè)章節(jié)：USP1207.1產(chǎn)品生命周期的包裝系統(tǒng)密封性檢查-檢測(cè)方法的選擇與驗(yàn)證,USP1207.2密封性泄漏檢測(cè)技術(shù)( package integrity leak test technologies),USP1207.3包裝密封質(zhì)量檢測(cè)技術(shù)( package seal quality test technologies)
二、美國(guó)藥典USP1207對(duì)于包裝系統(tǒng)完整性檢驗(yàn)的方法
主要由傳統(tǒng)的微生物挑戰(zhàn)法、色水法、氣泡釋放法、無(wú)損定量測(cè)試法（真空衰減）、高壓放電法、激光法。
1、微生物挑戰(zhàn)法與色水法
此種方法在美國(guó)藥典USP1207上定性為概率性的檢測(cè)方法。
微生物挑戰(zhàn)法實(shí)施相對(duì)容易，在儀器投入方面成本不高，但其屬于破壞性測(cè)試方法，對(duì)原料損耗相對(duì)偏大，無(wú)法定量漏孔級(jí)別；尤其在當(dāng)泄漏通道為曲折路徑時(shí)，漏檢率較高。微生物挑戰(zhàn)法的測(cè)試時(shí)間較長(zhǎng)，測(cè)試過(guò)程繁瑣。同樣，色水法受多種因素的影響，有時(shí)會(huì)出現(xiàn)假陽(yáng)性的測(cè)試結(jié)果。
微生物侵入密封性試驗(yàn)儀ZFY-01
密封性測(cè)試儀MFY-03A
2、真空衰減法無(wú)損定量測(cè)試無(wú)菌藥品包裝密閉完整性
真空衰減法、高壓放電法、激光法這三種方法，在美國(guó)藥典USP 1207 有提出，定性為確定性檢測(cè)方法。真空衰減法、高壓放電法和激光法等方法較傳統(tǒng)的微生物挑戰(zhàn)法、色水法等的技術(shù)門(mén)檻相對(duì)較高，藥企在開(kāi)展相關(guān)檢驗(yàn)與研究時(shí)投入相對(duì)偏大，但因其屬于無(wú)損測(cè)試方法，可以減少對(duì)原料、藥品的損耗或破壞，故此美國(guó)FDA及歐盟審計(jì)官推薦采用此類(lèi)無(wú)損測(cè)試技術(shù)替代傳統(tǒng)的破壞性測(cè)試技術(shù)。
三、USP1207三種確定性的無(wú)菌包裝密封性檢測(cè)方法
美國(guó)藥典USP 1207 常見(jiàn)的3大確定性的檢測(cè)方法分別為真空衰減法、高壓放電法和激光法。
（一）真空衰減法
真空衰減法的原理是將包裝容器置于專(zhuān)門(mén)的測(cè)試腔體中，對(duì)測(cè)試腔體抽真空，容器內(nèi)外壓差使得容器內(nèi)部氣體通過(guò)漏孔泄漏進(jìn)入測(cè)試腔體，主機(jī)壓力傳感器監(jiān)測(cè)到壓力的變化，將壓力變化值和參考值做比較，以判定容器是否合格。
真空衰減法的適用范圍很廣，既適用于常壓、微負(fù)壓和高真空的各類(lèi)容器檢漏，也適用于粉體、液體填充容器的檢漏，既可以測(cè)軟包裝容器，也可以測(cè)硬質(zhì)容器。
美國(guó)材料試驗(yàn)學(xué)會(huì)(ASTM)于2009年推出了真空衰減法作為包裝無(wú)損檢漏的測(cè)試標(biāo)準(zhǔn)ASTM F2338-09，該測(cè)試標(biāo)準(zhǔn)后來(lái)又得到了美國(guó)FDA的批準(zhǔn)和認(rèn)可，我國(guó)內(nèi)當(dāng)前暫時(shí)還沒(méi)有相關(guān)的測(cè)試標(biāo)準(zhǔn)出臺(tái)。
真空衰減法的測(cè)試步驟主要包括：抽真空、保壓和測(cè)試，見(jiàn)下圖。
真空衰減法測(cè)試周期
（1）抽真空：在抽真空階段，如果在zhiding的抽真空時(shí)間內(nèi)，實(shí)際真空度無(wú)法達(dá)到參考真空度，那么包裝有大漏。
（2）保壓：在保壓階段，如果在zhiding的保壓時(shí)間內(nèi)，實(shí)際真空度無(wú)法達(dá)到參考真空度（低于），那么包裝有中漏。
（3）測(cè)試：在測(cè)試階段，如果實(shí)際真空度值大于參考真空度值，那么包裝有小漏。
通過(guò)上述3個(gè)步驟，可以將不同程度的泄漏分別識(shí)別出來(lái)。從而保證了該方法既能測(cè)大漏，又能測(cè)微漏。
真空衰減法分為只有絕壓傳感器的單傳感器類(lèi)儀器和具有絕壓和差壓傳感器的雙傳感器類(lèi)儀器。
真空衰減法的適用范圍很廣。既適用于常壓、微負(fù)壓和高真空的各類(lèi)容器檢漏，也適用于粉體、液體填充容器的檢漏。既可以測(cè)軟包裝容器，也可以測(cè)硬質(zhì)容器。通過(guò)采用雙循環(huán)的測(cè)試技術(shù)，真空衰減法可以避免小頂空容器出現(xiàn)大漏時(shí)的漏檢。
測(cè)試腔體的選擇
1、對(duì)于軟包裝的測(cè)試
可以采用專(zhuān)門(mén)的軟膜腔體，軟膜腔體在抽真空時(shí)會(huì)緊密貼合在一起，如果放入包裝，就會(huì)將包裝緊緊裹住，因而可以獲得較好的測(cè)試靈敏度和較低的本底噪聲。為了提高測(cè)試效率，通常采用更大尺寸的軟膜腔體，這樣一次可以放多個(gè)樣品。當(dāng)然軟膜腔體不能做成太大，否則本底噪聲會(huì)相對(duì)高。如果對(duì)測(cè)試精度要求不高，比如只需要測(cè)到30um漏孔，那么甚至可以將軟袋堆疊在一起測(cè)試，這樣可以大大提高工作效率。
2、對(duì)于硬包裝的測(cè)試
通常需要定制測(cè)試腔體，而且一般來(lái)說(shuō)，一個(gè)特定的測(cè)試腔體只允許一次放置一個(gè)樣品。如果硬包裝的外徑相同高度不同，可以考慮采用同一個(gè)測(cè)試腔體，只是可能會(huì)損失一些精度。如果硬包裝的外徑較小，如1mL預(yù)灌裝注射器，可以考慮在一個(gè)測(cè)試腔體內(nèi)放置多個(gè)注射器，但是相比一個(gè)腔體內(nèi)放置1個(gè)預(yù)注射器，其精度會(huì)降低。
檢測(cè)精度和檢測(cè)方式
3、軟膜腔體、硬腔體相關(guān)實(shí)驗(yàn)說(shuō)明
由于軟膜腔體的本底噪聲比硬腔體的大，所以軟膜腔體的精度要比硬腔體的差。軟包裝的最高測(cè)試精度一般是10um，硬包裝的最高測(cè)試精度是1.5um。真空衰減法的單次測(cè)試時(shí)間一般需要幾十秒到一分鐘。因此，如果產(chǎn)線的生產(chǎn)速度高達(dá)100個(gè)產(chǎn)品/min，那么采用真空衰減法進(jìn)行100%全檢會(huì)有難度。所以，如果采用真空衰減法，一般是采用離線抽檢方式或在線抽檢方式，在線抽檢固然無(wú)法實(shí)現(xiàn)100%全檢，但它可以替代部分人工，而且實(shí)現(xiàn)自動(dòng)化。在線抽檢方式一般會(huì)生產(chǎn)線旁邊增加一個(gè)傳送帶，即該傳送帶和生產(chǎn)主傳送帶是并聯(lián)的，待測(cè)產(chǎn)品直接從主生產(chǎn)線上提取，進(jìn)入測(cè)試區(qū)域，測(cè)試完畢后，將合格品返回到主生產(chǎn)線，不合格品被剔除。采用在線抽檢方式通常精度會(huì)比離線抽檢略低。比如，如果離線抽檢的精度為10um，那么在線抽檢的精度可能是15um。產(chǎn)品一旦泄漏，那么空氣中的水分、氧氣、微生物會(huì)侵入包裝容器內(nèi)。有研究表明，水分和氧氣侵入的臨界漏孔尺寸大約是10-15um，微生物侵入的漏孔尺寸是10um以下。制藥行業(yè)的一些無(wú)菌制劑往往對(duì)無(wú)菌要求高，這就意味著所選用的測(cè)試方法精度必須至少達(dá)到10um，才能降低微生物侵入的風(fēng)險(xiǎn)。制藥行業(yè)傳統(tǒng)的色水法在理想條件下，檢漏精度可以達(dá)到5um，如果要采用新的無(wú)損干法測(cè)試技術(shù)替代傳統(tǒng)的色水法，那么通常會(huì)要求新的方法的精度高于或等于傳統(tǒng)的方法。真空衰減法應(yīng)用于藥廠的預(yù)注射器（預(yù)灌封）、西林瓶和安瓿瓶等硬質(zhì)容器的精度高達(dá)1.5um。因此，wanquan可以滿足藥廠無(wú)損干法測(cè)試的要求。
下圖是真空衰減法設(shè)備主機(jī)和西林瓶測(cè)試腔體。
(二)、高壓放電法
高壓放電法是在待測(cè)容器表面外加高壓電，根據(jù)泄漏容器和合格容器產(chǎn)生的電壓差異判斷是否泄漏及泄漏程度。高壓放電法一般適用于容器本身絕緣但容器內(nèi)填充物導(dǎo)電的容器，其檢漏精度高達(dá)1.0um。典型的應(yīng)用是水針西林瓶、液體安瓿瓶、液體填充預(yù)注射器和卡式瓶的完整性測(cè)試。
測(cè)試時(shí)需要用夾具夾住待測(cè)容器，將待測(cè)容器按照一定速率旋轉(zhuǎn)，然后用2根探針對(duì)容器（比如預(yù)注射器）兩側(cè)進(jìn)行掃描，探測(cè)泄漏出來(lái)的電壓。圖3是測(cè)試夾具，圖4和圖5是預(yù)注射器的測(cè)量結(jié)果。
圖3 高壓放電測(cè)漏的測(cè)試夾具
圖4 合格品的測(cè)試電壓（樣品數(shù)量30個(gè)）
圖5 缺陷樣品的測(cè)試電壓（樣品數(shù)量18個(gè)）
（三）、 激光法
激光法是通過(guò)監(jiān)測(cè)容器頂空壓力、水汽和頂空氧變化來(lái)判定容器的完整性，其測(cè)定原理(見(jiàn)圖6)是，發(fā)射的激光穿透容器頂空，容器頂空的水汽和氧對(duì)激光有吸收，激光吸收量和對(duì)應(yīng)的物質(zhì)含量成正比。通常頂空水汽的測(cè)定波長(zhǎng)是1400nm，頂空氧的測(cè)定波長(zhǎng)是760nm。頂空水汽的吸收峰寬度和頂空壓力成正比（見(jiàn)圖7），因而可以通過(guò)頂空水汽的吸收峰寬度來(lái)獲得頂空壓力。因此，如果頂空水汽含量過(guò)低，可能會(huì)影響頂空壓力的測(cè)定。事實(shí)上，對(duì)于絕大多數(shù)負(fù)壓凍干粉西林瓶，其內(nèi)部都有一定含量的頂空水汽，因而，頂空壓力可以測(cè)定得到。
圖6 激光法原理圖
圖7 激光法光譜圖，其中吸收峰的寬度和頂空壓力(真空度)成正比
四、制藥行業(yè)不同應(yīng)用對(duì)包裝密封性檢測(cè)方法的選擇
（一）負(fù)壓凍干粉針西林瓶完整性測(cè)試
凍干粉針西林瓶通常采用高真空(絕壓約0mbar)工藝密閉或充氮微負(fù)壓(絕壓約800-900mbar)工藝密閉。在高真空下，如果存在漏孔，空氣將會(huì)迅速進(jìn)入西林瓶?jī)?nèi)。此時(shí)，可以采用真空衰減法測(cè)試，因?yàn)樵诔檎婵者^(guò)程中，容器內(nèi)外仍然會(huì)形成壓差，氣體將會(huì)通過(guò)漏孔從容器進(jìn)入到測(cè)試腔體。
也可以采用激光法進(jìn)行測(cè)試，一方面西林瓶是透光的，另外，高真空下，空氣中的水汽、氧氣會(huì)迅速進(jìn)入西林瓶頂空，進(jìn)而改變了西林瓶頂空條件，包括頂空壓力和頂空氧含量。采用激光法通過(guò)無(wú)損監(jiān)測(cè)頂空壓力或頂空氧變化，可以判定西林瓶是否泄漏。西林瓶從生產(chǎn)好到開(kāi)始檢測(cè)的放置時(shí)間會(huì)影響檢測(cè)精度，放置時(shí)間短，檢測(cè)精度相對(duì)差；放置時(shí)間長(zhǎng)，檢測(cè)精度高?？梢愿鶕?jù)建立的泄漏數(shù)學(xué)模型按照精度要求選擇所需的放置時(shí)間。理論上來(lái)說(shuō)，只要放置時(shí)間足夠長(zhǎng)，激光法可達(dá)到jigao的檢漏精度(如<1um的漏孔)。對(duì)于微負(fù)壓(絕壓>500mbar)的西林瓶，更適合采用監(jiān)測(cè)頂空氧的模式進(jìn)行完整性測(cè)試。如果采用監(jiān)測(cè)頂空壓力模式進(jìn)行完整性測(cè)試，可能會(huì)不夠靈敏。如果西林瓶在加膠塞后軋蓋前存在臨時(shí)泄漏，激光法也可以判定出。也就是說(shuō)，激光法不僅可以檢出youjiu的泄漏，還可以檢出臨時(shí)的泄漏。
（二）常壓水針西林瓶完整性測(cè)試
常壓水針西林瓶通常采用充氮工藝，是為了保護(hù)氧敏感產(chǎn)品不被氧化破壞。水針西林瓶有的液體裝量少，頂空大；有的液體裝量大，頂空小；有的西林瓶裝量接近滿瓶，頂空幾乎沒(méi)有。
一般來(lái)說(shuō)，如果是大頂空，或小頂空且外徑較大，可以采用激光法進(jìn)行完整性測(cè)試。此時(shí)，激光法通過(guò)監(jiān)測(cè)頂空氧含量的變化來(lái)判斷是否泄漏。
如果是頂空極小(接近零頂空)，那么激光法將不適用，需要采用真空衰減法來(lái)測(cè)試。真空衰減法測(cè)試液漏的原理是在抽真空時(shí)抽到極限真空（接近0mbar），在如此高的真空下，液態(tài)水將會(huì)被汽化為氣態(tài)水，氣態(tài)水通過(guò)漏孔進(jìn)入到測(cè)試腔體，進(jìn)而被主機(jī)壓力傳感器監(jiān)測(cè)到。需要注意的是，液體本身的粘度不能過(guò)大，否則將無(wú)法汽化。另外，液體里如果有未溶解wanquan的小顆粒，也可能會(huì)堵塞漏孔，導(dǎo)致假陰性的結(jié)果。
水針西林瓶也可以采用高壓放電法測(cè)試，但高壓放電法的設(shè)備成本較高。
（三）卡式瓶完整性測(cè)試
卡式瓶里通常裝有類(lèi)似蛋白質(zhì)的乳狀液或懸濁液，這種溶液里面含有小的顆粒，可能會(huì)堵塞漏孔。所以如果采用真空衰減法會(huì)出現(xiàn)假陰性的結(jié)果。激光法也不適用，因?yàn)槔锩鎺缀鯖](méi)有頂空。此時(shí)可以考慮采用高壓放電法。高壓放電法要求容器本身必須是絕緣的，內(nèi)部填充的液體是導(dǎo)電的。卡式瓶符合高壓放電法的要求。
（四）液體安瓿瓶完整性測(cè)試
液體安瓿瓶根據(jù)頂空的大小可以選用不同的方法，如果是極小的頂空，那么可以用真空衰減法或高壓放電法；如果頂空大，可以采用激光法、真空衰減法、高壓放電法中的任意一種方法。
（五）預(yù)灌裝注射器完整性測(cè)試
預(yù)灌裝注射器和液體安瓿瓶類(lèi)似，需要根據(jù)頂空的大小選用不同的方法，如果是極小的頂空，那么可以用真空衰減法或高壓放電法；如果頂空大，可以采用激光法、真空衰減法、高壓放電法中的任意一種方法。
（六）泡罩完整性測(cè)試
泡罩由于具有多個(gè)孔，且里面裝的一般是片劑，激光法和高壓放電法通常不適用。真空衰減法可以用于測(cè)泡罩，因?yàn)闇y(cè)試腔體可以根據(jù)泡罩的形狀和大小進(jìn)行定做，而且在腔體的上方可以安裝壓力傳感器，對(duì)漏點(diǎn)進(jìn)行定位。通常真空衰減法測(cè)定泡罩可以獲得大約15um的測(cè)試精度。圖8是泡罩的測(cè)試腔體。
圖8 泡罩測(cè)試腔體
（七） 滴眼液瓶完整性測(cè)試
單個(gè)滴眼液瓶的完整性測(cè)試可以采用真空衰減法結(jié)合定制的硬腔體，也可以采用高壓放電法。由于滴眼液瓶的頂空有時(shí)比較小，如<1mL, 激光法不太適用。
五、小結(jié)
以上是美國(guó)藥典USP1207無(wú)菌藥品包裝系統(tǒng)密封性測(cè)試(CCIT)的確定性測(cè)試儀器與方法相關(guān)介紹，文章摘自蒲公英與魏信微信群分享，并補(bǔ)充了部分國(guó)內(nèi)目前普遍使用的色水法與微生物侵法、氣泡釋放法等相關(guān)參考方法的對(duì)比，并進(jìn)行了儀器配圖。目前國(guó)內(nèi)GMP提到完整性測(cè)試無(wú)菌藥品，其完整性測(cè)試更多是針對(duì)容器本身的密封性能，仍然采用的傳統(tǒng)的微生物挑戰(zhàn)法、色水法較多，近幾年開(kāi)始采用無(wú)損的真空衰減法、高壓放電法、激光法等替代，尤其對(duì)于1ml的小容量注射劑需要采用真空衰減法或激光法，具體要看頂空體積；玻璃安瓿瓶推薦采用真空衰減法可，真空衰減法不僅能測(cè)液體瓶身的泄露，而且測(cè)頂空氣體的泄露，誤判率低。
濟(jì)南新準(zhǔn)儀器為專(zhuān)業(yè)藥包材檢測(cè)儀器制造與服務(wù)商，相應(yīng)藥包材檢測(cè)儀器均符合國(guó)家藥包材標(biāo)準(zhǔn)要求，并具有可滿足最新GMP要求的權(quán)限管理及數(shù)據(jù)追蹤，目前已與國(guó)內(nèi)藥企建立了廣泛的合作，我們希望通過(guò)進(jìn)一步完善產(chǎn)品體系，并以公司技術(shù)實(shí)力為依托為業(yè)內(nèi)提供更多的量身訂制儀器服務(wù)，更好的服務(wù)于更多藥廠為我國(guó)醫(yī)療行業(yè)質(zhì)量控制貢獻(xiàn)力量。
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